Fasenra för behandling av allvarlig, eosinofil astma

I november 2017 godkände FDA en ny biologi för tilläggsbehandling av allvarlig astma sekundär eosinofil inflammation (dvs eosinofil astma) kallad benralizumab (Fasenra).
Enligt NIH är ett biologiskt ämne "ett ämne som är framställt av en levande organism eller dess produkter och används vid förebyggande, diagnos eller behandling av cancer och andra sjukdomar. Biologiska medel innefattar antikroppar, interleukiner och vacciner." Ett biologiskt medel kan också kallas antingen ett biologiskt medel, biologiskt läkemedel eller biologiskt.
Världen har cirka 315 miljoner människor astma. Av dessa personer har mellan fem och 10 procent svår astma och kan, om de är berättigade, dra nytta av ingripande med en biologisk.

Hur fungerar Fasenra?

För att förstå hur Fasenra fungerar är det viktigt att undersöka förhållandet mellan eosinofiler, en typ av vit blodcell och astma. Normalt skyddar eosinofiler oss mot parasitära maskar. När det är olämpligt aktiverat kan emosinofiler skada vävnader och resultera i astma. Eosinofilproduktion och funktion påverkas av en cytokin som kallas interleukin-5 (IL-5).
Fasenra är en monoklonal antikropp aktiv mot IL-5-receptorer belägna på eosinfiler. I en artikel i 2015 publicerad i Nuvarande medicinsk forskning och yttrande, Goldman och medförfattare anger följande: "Benralizumab [Fasenra] inducerar direkt, snabb och nästan fullständig utarmning av eosinofiler genom förbättrad antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet, en apoptotisk process av eosinofil eliminering med naturliga mördarceller." I huvudsak Fasenra medierar eliminering av eosinofiler.
Andra monoklonala antikroppar mot IL-5-mepolizumab (Nucala) och reslizumab (Cinqair) -bind IL-5 och därigenom orsaka eosinofilminskningar genom mer passiva och indirekta medel. Betydligt är, liksom Fasenra, både Nucala och Cinqair tilläggsbehandlingar.

ZONDA Clinical Trial

Under fas III ZONDA-studien utvärderade AstraZeneca-forskarna om administrering av Fasenra kunde minska behovet av oral glukokortikoidbehandling som användes för att upprätthålla astmakontroll hos patienter med ihållande eosinofili eller en ökning av antalet eosinofiler i blodet.
Viktigt är att långvarig behandling med systemiska eller orala glukokortikoider har många negativa biverkningar som påverkar muskuloskeletala, endokrina, hjärt-kärlsystemet och centrala nervsystemet. Människor som tar orala glukokortikoider under långa perioder upplever nedsatt livskvalitet. Tyvärr är mellan 32 och 45 procent av personer med allvarlig astma som redan tar högdoserade inhalerade glukokortikoider och bronkodilatatorer beroende av frekvent (dvs underhåll) oral glukokortikoidbehandling för att kontrollera astma.
I ZONDA-studien ingick 369 patienter, och 220 av dessa patienter randomiserades till tre grupper. Under 28 veckors försök mottog den första experimentella gruppen subkutana injektioner av Fasenra var fjärde vecka, den andra försöksgruppen fick subkutana injektioner av Fasenra var 8: e vecka och kontrollgruppen fick placeboinjektioner. Dessutom minskade forskarna oral glukokortikoid doser som tagits av alla tre grupperna till en minimal nivå som behövs för att kontrollera astma. Forskarna bedömde också årliga astmaförstörningar, lungfunktion, symtom och säkerhet.
Här är resultatet av den kliniska prövningen:

• I båda försöksgrupperna som tog Fasenra var de slutliga medianala glukokortikoiddoserna 75 procent lägre än de vid baslinjen.
• I placebogruppen var den slutliga medianen oral glukokortikoiddos 25 procent lägre än de vid baslinjen.
• Deltagare som tog Fasenra var mer än fyra gånger så troliga att de upplevde en minskning av den orala glukokortikoiddosen än de som fick placebo.
• I försöksregimen som tar Fasenra var fjärde vecka minskade den årliga incidensen av astmaexacerbationer med 55 procent jämfört med kontrollgruppens.
• I försöksregimen som tar Fasenra var 8: e vecka sjönk den årliga förekomsten av astmaexacerbationer 70 procent jämfört med kontrollgruppens.
• Lungfunktionen, mätt med användning av tvungen expirationsvolym i 1 sekund (FEV1), var inte signifikant olika hos dem som tog Fasenra jämfört med de som tog placebo.
• Femtio procent av patienterna som fick baslinjedoser av prednison (dvs orala glukokortikoider), vilka var mindre än eller lika med 12,5 mg per dag, kunde avbryta användningen av orala glukokortikoider fullständigt medan de tog Fasenra.

• Åtgärder som bedömde astma-relaterad livskvalitet hos dem som tog Fasenra jämfört med de som tog placebo blandades. Några åtgärder visade förbättring av astmasymtom, och andra visade ingen förändring jämfört med de patienter som tog placebo.
• Frekvenserna av biverkningar var liknande för dem som tog Fasenra och de som tog placebo, vilket tyder på att Fasenra sannolikt är säkert.

Så, vad hänvisar astmaexacerbation till? Enligt Nair och kollegor:
"En astmaexacerbation definierades som försämring av astma som ledde till en tillfällig ökning av den systemiska glukokortikoiddosen i minst 3 dagar för att behandla symtomen, ett akutavdelningsbesök som härrör från astma som ledde till behandling med en systemisk glukokortikoid i tillägg till patientens regelbundna underhållsmedicin eller en sjukhusvistelse på grund av astma. "
Under ZONDA-studien upplevde 166 patienter eller 75 procent av patienterna som fick Fasenra minst en negativ effekt. Här är nedbrytningen av biverkningar som observerats under den kliniska prövningen:

• Nasofaryngit (17 procent)
• Försvagad astma (13 procent)
• Bronkit (10 procent)

Av anmärkning hänvisar nasofaryngit till inflammation i näsan och övre luftvägarna. Termen förkylning avser nasofaryngit. Bronkit refererar till inflammation i nedre luftvägarna eller bronkialrör i lungorna.
Totalt upplevde 28 patienter (13 procent) vad forskarna ansåg "allvarliga" biverkningar - den vanligaste är att förvärra astma. Endast två patienter som tog Fasenra behövde avbryta drogen. Dessa två patienter dog faktiskt under försöket men av orsaker som inte var relaterade till administreringen av Fasenra-en patient dog av hjärtsvikt och den andra dog av lunginflammation. (Båda dessa patienter hade ett antal andra sjukdomar eller comorbiditeter.)
Forskarna kom fram till att hos personer med svår eosinifil astma kunde underhållsdosen av oral glukokortikoidbehandling minskas hos dem som fick Fasenra var 8: e vecka. Det är viktigt att i ZONDA-försöket fann forskare att den årliga förekomsten av astmaexacerbationer var faktiskt lägre hos personer som tar Fasenra var 8: e vecka jämfört med dem som tar medicinen var fjärde vecka.

Ytterligare kliniska prövningar

I två andra kliniska prövningar kallad SIROCCO och CALIMA undersökte forskarna också Fasenra-effekten. I dessa försök, som publicerades flera månader före resultaten av ZONDA-försöket, fann forskarna att subkutana injektioner av Fasenra var fjärde eller åtta veckor reducerade astmaexacerbationer, förbättrad lungfunktion (dvs. öka FEV1-värden), förbättrad symptomkontroll och utarmade blod-eosinofiler hos patienter med räknat över 300 celler / mikroliter. Dessutom fann forskarna att även om statistiska tester inte utvärderades, var doseringen av Fasenra var 8: e vecka effektivare än administrering av läkemedlet var fjärde vecka. Viktigt är att administrering av läkemedlet var 8: e vecka minskar medicinsk börda på patienten.
Under ZONDA-försöket upplevde märkvärdigt 20 procent av patienterna som fick Fasenra ingen minskning av glukokortikoiddoserna, även om blodets eosinofilantal av dessa patienter liknade dem som hade den största minskningen av sina slutliga glukokortikoiddoser. Nair och kollegor förutser att "kanske förekomsten av blodets eosinofili kanske inte identifierar eosinofilen som en viktig effektorcell hos vissa patienter."
Under en subanalys av SIROCCO- och CALIMA-studierna undersökte Goldman och forskare huruvida Fasenra kunde minska astmaexacerbationshastigheterna hos patienter oavsett eosinofilantal. Forskarna fann att hos personer med lägre eosinofilantal som överstiger eller motsvarar 150 celler / mikroliter-Fasenra "minskar sjukdomsbördan och kostnaderna för hälso- och sjukvården för den här svårt att behandla befolkningen med begränsade behandlingsalternativ."
På samma sätt har tidigare kliniska studier visat att de andra två anti-IL-5 antikropparna som för närvarande finns på marknaden, Nucala och Cinqair, är effektiva hos patienter med lägre eosinofilantal i blodet (dvs större än eller lika med 150 celler / mikroliter).
Vanligtvis innebär guldstandarden för diagnos av eosinofil astma visualisering av inflammation i bronkialluftvägar baserat på undersökning av biopsi eller inducerad sputum. Dessa förfaranden är emellertid svåra att utföra och kräver särskild träning. Därför är de inte rutinmässigt anställda. Istället är kliniker beroende av blodets eosinofilantal, som trots att de är prediktiva för astma svårighetsgrad, är ofullkomliga. Dessutom varierar eosinofilantalet mycket beroende på tidpunkten och är också känsliga för kortikosteroidbehandling.
Enligt Goldman och medförfattare:
"Resultaten av de aktuella analyserna understryker de potentiella begränsningarna för att definiera sannolika respondenter för eosinofilutarmningsterapi, baserat på ett blod eosinofilantal av [300 celler / mikroliter] enbart. Mer detaljerad karakterisering av den eosinofila fenotypen utöver blodets eosinofilantal är nödvändig för användning en kombination av kliniska egenskaper (t ex nasal polypos), tillsammans med blodets eosinofilantal. Eosinofilantalet i blodet bör mätas vid flera tidpunkter för att ta itu med variabilitetsproblem som kan orsaka missade diagnoser för patienter med eosinofil inflammation. "

Fasenra vs Konkurrensen

För närvarande är det oklart hur Fasenra staplar upp mot de andra biologerna som är inriktade på IL-5: Nucala och Cinqair. I en artikel med titeln "Benralizumab för behandling av astma" skriver Saco och medförfattare att Fasenra sannolikt kräver mindre frekvent dosering än Nucala och Cinqair. Men forskarna skriver också följande om en jämförelse av de tre drogerna:
"Några förbättringar i astmasymtomvärden och livskvalitet uppträder med alla tre biologerna, men den kliniska meningsfullheten av dessa förbättringar är mindre tydlig. Till dess att slumpmässiga randomiserade kontrollerade studier direkt jämför de tre, är det fortfarande svårt att välja bland dem för behandling av eosinofil astma ."
AstraZeneca, som är tillverkare av Fasenra, planerar att prissätta läkemedlet lägre än Nucala och Cinqair, den andra tilläggs-IL-5 biologiken som för närvarande finns på marknaden. Även om priserna på droger varierar på grundval av flera faktorer, beror Nucala på cirka 32 500 dollar per år, och Cinqair kostar ungefär samma. Slutligen, eftersom Fasenra kan administreras mindre ofta än dessa andra biologer, skulle priset också vara lägre.