Non-BRCA-genmutationer som ökar risken för bröstcancer
Förutom BRCAl- och BRCA2-genmutationer inkluderar vissa av dessa mutationer i ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 och mer. Låt oss titta på hur viktigt dessa icke-BRCA1 / BRCA2-mutationer är i familjen bröstcancer, och några av egenskaperna hos de som vanligtvis finns.
Ärftlig bröstcancer
Det är för närvarande tänkt att 5 procent till 10 procent av bröstcancer är genetiska eller familjära (även om detta antal kan förändras när vi lär oss mer), men inte alla dessa cancer orsakas av BRCA-mutationer.Högst 29 procent (och sannolikt mycket färre) ärftliga bröstcancer testar positivt för BRCA1- eller BRCA2-genmutationer och många försöker testa för de andra kända genetiska förändringarna.
Eftersom vetenskapen bakom arvelig cancer är väldigt ångestfull, inte att tala om förvirrande och ofullständig, är det bra att börja prata om genmutationernas biologi och hur dessa förändringar i DNA spelar en roll vid utvecklingen av cancer.
Inherited vs förvärvade genmutationer
När man talar om mutationer är det viktigt att skilja mellan ärftliga och förvärvade genmutationer.Förvärvade eller somatiska genmutationer har fått stor uppmärksamhet de senaste åren, eftersom dessa mutationer orsakar förändringar som driver tillväxten av cancer. Riktade terapier, läkemedel som riktar sig mot specifika vägar som är relaterade till dessa förändringar, har signifikant förbättrat behandlingen av vissa cancerformer som lungcancer.
Förvärvade mutationer är emellertid inte närvarande från födseln, utan bildas snarare efter födseln i processen att en cell blir en cancercell. Dessa mutationer påverkar endast vissa celler i kroppen. De är inte ärvda från en förälder, utan snarare "förvärvade" eftersom DNA i celler utsätts för skador från miljön eller som ett resultat av kroppens normala metaboliska processer.
Erfaren eller germ-line mutationer är däremot genetiska förändringar som människor är födda med, och som överförs från en eller båda föräldrarna. Dessa mutationer påverkar alla celler i kroppen. Det är dessa ärftliga mutationer (och andra genetiska förändringar) som kan öka chansen att en person kommer att utveckla cancer och redogöra för vad som är känt som ärftlig eller familjär bröstcancer.
Förstå en familjehistoria med bröstcancer
Hur ökar ärftliga genmutationer cancerrisken?
Många undrar hur exakt en onormal gen eller kombinationer av gener kan leda till bröstcancer, och en kort diskussion om biologin är till hjälp för att förstå många av frågorna, till exempel varför inte alla som har dessa mutationer utvecklar cancer.Vårt DNA är en blueprint eller kod som används för att tillverka proteiner. När kartan eller koden är fel (t.ex. "bokstäver" i en viss gen), ger den felanvisningar för att syntetisera ett protein. Det onormala proteinet kan då inte utföra sitt vanliga jobb. Inte alla genmutationer ökar risken för cancer, och i själva verket gör de flesta inte. Mutationer i gener som ansvarar för tillväxt och delning av celler, eller "drivmutationer" är det som driver tillväxten av cancer. Det finns två huvudtyper av gener som, när de är muterade, kan leda till okontrollerad tillväxt som kallas cancer: onkogener och tumörsuppressorgener.
Flera av generna som är förknippade med en högre risk för bröstcancer är tumörsuppressorgener. Dessa gener kodar för proteiner som fungerar för att reparera skador på DNA i celler (skador från toxiner i miljön eller de normala metaboliska processerna i celler), tjänar till att eliminera celler som inte kan repareras eller reglera tillväxten på andra sätt. Generna BRCA1 och BRCA2 är tumör-suppressorgener.
Många av dessa gener är autosomala recessiva, vilket innebär att varje person ärva en kopia av genen från varje förälder, och båda kopiorna måste muteras för att öka cancerrisken. Enkelt betyder det att en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer (en förvärvad mutation i den andra genen) måste fungera tillsammans för att resultera i cancerframkallande. Till detta måste vanligtvis flera mutationer uppstå för att en cell ska bli en cancercell.
Vad det innebär att ha en genetisk predisposition till cancer
Gene Penetrance
Inte alla genmutationer eller genetiska förändringar ökar risken för bröstcancer i samma grad, och detta är ett viktigt begrepp för alla som överväger genetisk testning, särskilt som många har hört talas om den mycket stora risken som BRCA-mutationer ger. Gen penetrering definieras som andelen människor med en mutation som kommer att uppleva tillståndet (i detta fall utveckla bröstcancer).För vissa mutationer är risken för bröstcancer mycket hög. För andra kan risken ökas med endast en faktor på 1,5. Detta är viktigt att förstå när man pratar om möjliga förebyggande alternativ.
epigenetik
Ett annat viktigt begrepp som är viktigt för att förstå genetik och cancer, men för komplicerat för att utforska i detalj här, är det för epigenetik. Vi har lärt oss att förändringar i DNA som inte involverar förändringar i basparen (nukleotider) eller "bokstäverna" som kodar för ett protein, kan vara lika viktiga för utvecklingen av cancer. Med andra ord, istället för strukturella förändringar i DNA: s ryggrad, kan det vara molekylära förändringar som förändrar hur meddelandet läses eller uttrycks.Non-BRCA-genmutationer
BRCA-genmutationer är den mest kända genetiska abnormiteten i samband med bröstcancer, men det har varit klart att det finns kvinnor som är predisponerade för bröstcancer baserat på deras familjehistoria, som testar negativ.En studie från 2017 visade att BRCA-mutationer stod för endast 9 procent till 29 procent av arveliga bröstcancer. Även när testning gjordes för ytterligare 20 till 40 kända mutationer, testades dock endast 4 procent till 11 procent av kvinnorna positivt. Med andra ord, 64 procent till 86 procent av kvinnorna som misstänks ha ärftlig bröstcancer testades negativ för båda BRCA-mutationerna och 20 till 40 andra.
Non-BRCA1 / BRCA2 Familial Breast Cancer
Vår kunskap om genmutationer som ökar risken för bröstcancer är fortfarande ofullständig, men vi vet nu att det finns minst 72 genmutationer kopplade till ärftlig bröstcancer. Dessa mutationer (och andra ännu oupptäckta) anses vara ansvariga för 70 procent till 90 procent av ärftliga bröstcancer som testar negativa för BRCA-genmutationer. Akronymet BRCAX har gjorts för att beskriva dessa andra mutationer, stående för BRCA2-relaterad familjebröstcancer.72 Genetiska mutationer kopplade till ärftlig bröstcancer De genetiska abnormiteterna nedan skiljer sig åt i frekvensen, mängden risk som är associerad, vilken typ av bröstcancer de är kopplade till och andra cancerformer som är förknippade med mutationerna.
De flesta av dessa bröstcancer är likartade i egenskaper (såsom cancertyp, östrogenreceptorstatus och HER2-status) till icke-ärftliga eller sporadiska bröstcancer, men det finns undantag. Exempelvis är vissa mutationer starkare associerade med triple negativ bröstcancer, inklusive mutationer i BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, och RAD51D.
Variabilitet inom mutationer
Inte alla människor som har följande genmutationer är desamma. I allmänhet kan det finnas hundratals sätt på vilka dessa gener är muterade. I vissa fall producerar genen proteiner som undertrycker tumörtillväxt, men proteinerna fungerar inte lika bra som det normala proteinet. Med andra mutationer kan proteinet inte produceras alls.BRCA (En kort recension för jämförelse)
BRCA 1-genmutationer och BRCA2-genmutationer är båda förknippade med en ökad risk att utveckla bröstcancer, liksom vissa andra cancerformer, även om de två skiljer sig något i den risken.I genomsnitt kommer 72 procent av kvinnor som har BRCA1-mutationer och 69 procent som har muterade BRCA2-gener att utveckla bröstcancer vid 80 års ålder.
Dessutom kan bröstcancerna associerade med dessa mutationer skilja sig. Bröstcancer hos kvinnor som har BRCA1-mutationer är mer benägna att vara trippel-negativa. Cirka 75 procent är östrogenreceptor negativa, och de är också mindre benägna att vara HER2-positiva. De är också mer benägna att ha högre tumörkvalitet. Bröstcancer hos kvinnor med BRCA2-mutationer liknar i likhet med cancer hos kvinnor som inte är BRCA-genmutationsbärare.
ATM-gen (ATM-serin / Threoninkinas)
ATM-genen kodar för proteiner som hjälper till att kontrollera cellens tillväxt. De hjälper också till att reparera skadade celler (celler som har uppburit DNA-skador från toxiner) genom att aktivera enzymer som reparerar denna skada.De som har två kopior av den muterade genen har ett ovanligt autosomalt recessivt syndrom som kallas ataxi-telangiektasi. Med ataxia-telangiectasia ökar de defekta proteinerna inte bara risken för cancer, men leder till att vissa celler i hjärnan dör för tidigt, vilket resulterar i en progressiv neurodegenerativ sjukdom.
Människor som bara har en muterad kopia av genen (ungefär 1 procent av befolkningen) har 20 procent till 60 procent livstidsrisk för att utveckla bröstcancer.
Människor som har denna mutation anses vara predisponerade för bröstcancer i en tidig ålder, såväl som att utveckla bilateral bröstcancer.
Bröstcancer screening med bröst-MR rekommenderas från och med åldern 40, och kvinnor kanske vill överväga förebyggande mastektomier. Människor med en muterad ATM-gen verkar också vara predisponerade för sköldkörtel- och bukspottskörtelcancer och är mer känsliga för strålning.
PALB2
Mutationer i PALB2-genen är också en viktig orsak till ärftlig bröstcancer. Genen PALB2 kodar för ett protein som fungerar i samband med BRCA2-proteinet för att reparera skadat DNA i celler. Sammantaget är livstidsrisken för bröstcancer med en PALB2-mutation så hög som 58 procent, men detta kan variera efter ålder. Risken är 8 gånger till 9 gånger genomsnittet för kvinnor under 40 år, men cirka 5 gånger genomsnittet för kvinnor över 60 år.Bland dem som bär en kopia av genen kommer 14 procent att utveckla bröstcancer i åldern 50 och 35 procent efter 70 års ålder (mindre än med BRCA-mutationer).
Människor som har en PALB2-mutation och utvecklar bröstcancer kan ha högre risk att dö av sjukdomen.
Människor som ärver 2 kopior av den muterade PALB2-genen har en typ av Fanconi-anemi som kännetecknas av mycket låga räkningar av röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar.
CHEK2
CHEK2-genen koder för ett protein som aktiveras när skada uppträder på DNA. Det aktiverar också andra gener som är involverade i cellreparation.Livstidsriskerna för bärare av CHEK2-trunkerande mutationer är 20 procent för en kvinna utan påverkad släkting, 28 procent för en kvinna med en andra gradersrelaterad påverkan, 34 procent för en kvinna med en första gradersrelaterad påverkan och 44 procent för en kvinna med både en första och en andra gradersrelaterad släkting.
För både män och kvinnor ökar också genen risken för koloncancer och icke-Hodgkins lymfom.
CDH1
Mutationer i CDH1 orsakar ett tillstånd som kallas ärftlig gastrisk cancer syndrom.Människor som ärver i denna gen har en livstidsrisk på upp till 80 procent för att utveckla magkreft och upp till 52 procent för att utveckla lobulär bröstcancer.
Genen koder för ett protein (epithelialkadherin) som hjälper cellerna att hålla sig till varandra (en av skillnaderna mellan cancerceller och normala celler är att cancerceller saknar dessa vidhäftningskemikalier som gör att de håller fast). Cancers hos människor som ärver denna mutation är mer benägna att metastasera.
PTEN
Mutationer i PTEN-genen är en av de vanligaste tumör-suppressorgenmutationerna. Genen kodar för proteiner som reglerar cellernas tillväxt, och hjälper också cellerna att hålla ihop.Mutationer i genen verkar öka risken för att cancerceller avbryts från en tumör och metastasering. PTEN är förknippat med ett syndrom som kallas PTEN-hamartom-tumörssyndrom såväl som Cowden-syndromet.
Kvinnor som bär en PTEN-mutation har en livstidsrisk att utveckla bröstcancer upp till 85 procent och har också ökad risk för godartade bröstförändringar, såsom fibrocystisk sjukdom, adenos och intraduktal papillomatos.
Mutationerna är också kopplade till en ökad risk för livmodercancer (och godartade livmoderfibroider), sköldkörtelcancer, koloncancer, melanom och prostatacancer.
Icke-cancerrelaterade symptom innefattar stor huvudstorlek (makrocefali) och tendensen att bilda godartade tumörer som kallas hamartom.
STK11
Mutationer i STK11 är associerade med ett genetiskt tillstånd som kallas Peutz-Jegher syndrom. STK11 är en tumörsuppressorgen som är involverad i celltillväxt.Förutom en ökad risk för bröstcancer (med en livstidsrisk på upp till 50 procent), har syndromet en ökad risk för många cancerformer, varav några inkluderar koloncancer, bukspottskörtelcancer, magkreft, äggstockscancer, lungcancer, livmodercancer och mer.
Icke-cancerrelaterade tillstånd som är förknippade med mutationen inkluderar icke-cancerpolyper i matsmältningsorganet och urinvägarna, fräckande på ansiktet och insidan av munnen och mer. Bröstcancer screening rekommenderas ofta för kvinnor som börjar på 20-talet, och ofta med MR med eller utan mammogram.
TP53
TP53-genen kodar för proteiner som stoppar tillväxten av onormala celler.Dessa mutationer är extremt vanliga i cancer, med förvärvade mutationer i p53-genen finns i omkring 50 procent av cancrarna.
Ärftliga mutationer är mindre vanliga och associerade med tillstånd som kallas Li-Fraumeni syndrom eller Li-Fraumeni-liknande syndrom (som har en lägre cancerrisk). Majoriteten av människor som ärver mutationen utvecklar cancer vid 60 års ålder och förutom bröstcancer är benägna att utveckla bencancer, binjurscancer, bukspottkörtelcancer, koloncancer, levercancer, hjärntumörer, leukemi och mycket mer. Det är inte ovanligt för människor med mutationen att utveckla mer än en primär cancer.
Arvelerade mutationer i p53-genen antas utgöra omkring 1 procent av fall av ärftlig bröstcancer. Bröstcancer i samband med mutationen är ofta HER2-positiva och har en hög tumörkvalitet.
Lynch syndrom
Lynch syndrom eller ärftlig icke-polypos kolorektal cancer är associerad med mutationer i flera olika gener inklusive PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 och EPCAM.I synnerhet PMS2 har förknippats med dubbelt risken för bröstcancer. Genen fungerar som en tumörsuppressorgen, som kodar för ett protein som reparerar skadat DNA.
Förutom bröstcancer, har dessa mutationer en hög risk för cancer i tjocktarmen, äggstockar, livmoder, mage, lever, gallblåsan, tunntarmen, njuren och hjärnan.
Andra mutationer
Det finns flera andra genmutationer associerade med ökad risk att utveckla bröstcancer, och det förväntas att fler kommer att upptäckas inom en snar framtid. Några av dessa inkluderar:- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Bröstcancer och genetisk testning
Vid nuvarande tidpunkt är testning tillgänglig för BRCA-genmutationer, såväl som mutationer ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B och TP53, där detta område förväntas expandera dramatiskt inom en snar framtid.Att ha dessa test tillgängliga, men väcker många frågor. Till exempel, vem kan ha ärftlig bröstcancer och vem ska testas? Vad ska du göra om du testar positivt för en av dessa gener?
Helst bör testning endast ske med hjälp av en genetisk rådgivare. Det finns två skäl till detta.
En är att det kan vara förödande att lära dig att du bär en mutation som kan öka din risk och att vägledning av någon som är medveten om rekommenderad hantering och screening är ovärderlig.
Som noterat tidigare ger vissa mutationer en hög risk och andra en mycket lägre risk. Vissa mutationer kan vara mer oroliga tidigare i livet (säg i dina 20-tal), medan andra kanske inte kräver tidig screening. En genetisk rådgivare kan hjälpa dig att lära dig om vad som för närvarande rekommenderas när det gäller screening för din speciella mutation, med hänsyn till andra riskfaktorer du kanske har.
Den andra anledningen till genetisk rådgivning är så viktigt är att du kan ha en signifikant risk att utveckla bröstcancer även om dina tester är negativa. Det finns mycket att lära sig och en genetisk rådgivare kan hjälpa dig att titta på din familjhistoria för att se om du kan ha en hög risk trots negativ testning och planera screening i enlighet därmed.
Genetisk testning för bröstcancer
Stöd till ärftlig bröstcancer
Precis som personer som har diagnostiserats med bröstcancer behöver stöd, behöver de som bär gener som ökar risken ha stöd. Lyckligtvis finns det organisationer som särskilt fokuserar på att stödja människor i denna situation.En organisation, FORCE, som är en akronym för Facing Our Risk of Cancer Empowered, erbjuder en hjälplinje, anslagstavla och information för dem som står inför arvelig cancer.
Andra organisationer och stödmiljöer är tillgängliga för att hjälpa människor att klara avgörandena i samband med diagnos av ärftlig bröstcancer.
Begreppet "previvor" har utarbetats av FORCE för att beskriva personer som överlever en förutsättning för bröstcancer. Om det här är situationen du står inför, är du inte ensam, och med hjälp av hashtag #previvor kan du hitta många andra på Twitter och andra sociala medier.
