Tay-Sachs sjukdomar orsaker, diagnos och förebyggande

Tay-Sachs sjukdom är en sällsynt genetisk störning som vanligtvis är begränsad till vissa etniska populationer. Det kännetecknas av förstörelse av nervceller i centrala nervsystemet och kan leda till blindhet, dövhet och förlust av mentala och fysiska funktioner.
Tay-Sachs är en recessiv autosomal störning, vilket betyder att det är en sjukdom som ärvs från sina föräldrar. Sjukdomen är förknippad med mutationer i HEXA gen där det finns mer än 100 variationer. Beroende på vilka mutationer som är parade kan sjukdomen ta väldigt olika former, vilket orsakar sjukdom under spädbarn, barndom eller vuxen ålder.
Döden uppträder vanligen hos barn inom några år av de första symptomen, eftersom förstörelsen av nervceller lämnar dem oförmögen att flytta eller till och med svälja. I de avancerade stadierna kommer barnen att bli alltmer benägna att infektera. De flesta dör av komplikationer av lunginflammation eller andra luftvägsinfektioner.
Medan sällsynta i den allmänna befolkningen ses Tay-Sachs oftare i Ashkenazi-judar, Cajuns i södra Louisiana, franska kanadensare i södra Quebec och irländska amerikaner.

Hur det orsakar sjukdom

De HEXA genen ger instruktioner för att göra en typ av enzym som är känt som hexosaminidas A. Detta enzym är ansvarigt för att bryta ner ett fettämne som är känt som GM2 gangliosid.
Hos personer med Tay-Sachs-sjukdom fungerar hexosaminidas A inte längre som det borde. Utan medel för att bryta ner dessa fetter börjar toxiska nivåer ackumulera i hjärnans och ryggmärgs nervceller, så småningom förstöra dem och leda till symtomen på sjukdomen.

Infantil Tay-Sachs-sjukdom

Tecken och symtom på Tay-Sachs sjukdom varierar när symtomen först utvecklas.
Den vanligaste typen är infantil Tay-Sachs-sjukdom, vars första tecken uppträder mellan tre och sex månader. Det här är den tid då föräldrar börjar märka att deras barns utveckling och rörelser har minskat markant.
Vid detta skede kan barnet inte kunna vända sig eller sitta upp. Om barnet är äldre kan han eller hon ha svårt att krypa eller lyfta en arm. De kommer också att uppvisa en överdriven, skrynklig reaktion på högljudda ljud och kan förefalla orubbliga eller dumma. Därifrån är försämringen av mentala och fysiska funktioner vanligen obeveklig och djupgående.
Symtom inkluderar vanligtvis:

kramper
Visionsförlust och blindhet
Hörselnedsättning och dövhet
Drooling och svårighet att svälja (dysfagi)
Muskelstyvhet och spasticitet
Muskelatrofi
Förlust av intellektuell och kognitiv funktion
Förlamning
Död

Döden, även med det bästa av vården, sker vanligtvis före fyra års ålder.

Mindre vanliga formulär

Medan infantil Tay-Sachs är den dominerande formen av sjukdomen finns det mindre vanliga typer som ses hos barn och vuxna. Tidpunkten för sjukdomsuppkomsten är i stor utsträckning relaterad till kombinationen av gener som ärvda från föräldrarna.
Av de två mindre vanliga formerna:

Juvenile Tay-Sachs sjukdom brukar manifestera med symtom var som helst från två till tio år. Liksom vid infantil Tay-Sachs är sjukdomsprogressionen oupphörlig, vilket leder till försämring av kognitiv kompetens, tal och muskelkoordinering samt dysfagi och spasticitet. Döden uppträder vanligtvis mellan fem och 15 år.
Sen-onset Tay-Sachs sjukdom (även känd som vuxen Tay-Sachs) är extremt sällsynt och kommer vanligtvis att utvecklas hos vuxna mellan 30 och 40 år. Till skillnad från andra sjukdomsformer är det vanligtvis inte dödligt och kommer sluta fortgå efter en viss tid. Under denna tid kan en person uppleva en minskning av mentala färdigheter, ostadighet, talvårigheter, dysfagi, spasticitet och till och med en schizofreni-liknande psykos. Personer med sena start Tay Sachs kan ofta bli permanent funktionshindrade och kräver en heltids rullstol.

Genetik och arv

Som med någon autosomal recessiv sjukdom uppträder Tay-Sachs när två föräldrar som inte har sjukdomen bidrar med en recessiv gen till sina avkommor. Föräldrarna anses vara "bärare" eftersom de alla har en dominant (normal) kopia av genen och en recessiv (muterad) kopia av genen. Det är bara när en person har två recessiva gener som Tay-Sachs kan uppstå.
Om båda föräldrarna är bärare, har ett barn 25 procent chans att innehålla två recessiva gener (och få Tay-Sachs), en 50 procent chans att få en dominant och en recessiv gen (och bli bärare) och 25 procent chans att få två dominerande gener (och förbli opåverkad).
Eftersom det finns väl över 100 variationer av HEXA mutation kan olika recessiva kombinationer innebära betydande olika saker. I vissa fall kommer en kombination att ge upphov till tidigare uppkomst och snabbare sjukdomsprogression och i andra fall senare inlösen och långsammare sjukdomsprogression.
Medan forskare närmare förstår vilka kombinationer som gäller vilka former av sjukdomen finns det fortfarande stora skillnader i vår genetiska förståelse för Tay-Sachs i alla dess former.

Risk

Så sällan som Tay-Sachs är i allmänheten som förekommer i omkring en av varje 320.000 födda-finns det vissa populationer där risken är betydligt högre.
Risken är i stor utsträckning begränsad till så kallade "grundarepopulationer", i vilka grupper kan spåra sjukdomsrötterna tillbaka till en specifik gemensam förfader. På grund av bristen på genetisk mångfald inom dessa grupper passeras vissa mutationer mer lätt till avkommor, vilket resulterar i högre hastigheter av autosomala sjukdomar.
Med Tay-Sachs ser vi detta med fyra specifika grupper:

Ashkenazi judar har den högsta risken för Tay-Sachs, varav en av vart 30 personer är bärare. Den specifika typen av mutation som ses inom befolkningen (kallad 1278insTATC) leder till infantil Tay-Sachs-sjukdom. I Förenta staterna kommer en av varje 3500 Ashkenazi-barn att påverkas.
Cajuns i södra Louisiana påverkas också av samma mutation och har mer eller mindre samma risknivå. Forskare har kunnat spåra bärarnas anor till 1700-talet till ett enda grundarepar i Frankrike som inte var judiska.
Franska kanadensare i Quebec har samma risk som Cajuns och Ashkenazi-judar men påverkas av två helt orelaterade mutationer. Inom denna befolkning tros en eller båda mutationer ha kommit från Normandie eller Perche till kolonin New France någon gång runt 1700-talet.
Irländska amerikaner är mindre vanligt drabbade men har fortfarande runt en på 50 chans att vara bärare. Risken verkar vara störst bland par som har minst tre irländska morföräldrar mellan dem.

Diagnos

Utöver de motoriska och kognitiva symtomen på sjukdomen är en av de förtrollande tecknen hos barn ett ojämnhet som kallas en "körsbärsfläck". Läget kännetecknas av en oval röd missfärgning på näthinnan, lätt upptäckt under en rutinmässig ögonprov. Körsbärspotet ses hos alla spädbarn med Tay-Sachs-sjukdomen och vissa barn. Det ses inte hos vuxna.
Baserat på familjehistoria och utseendet av symtom kommer läkaren att bekräfta diagnosen genom att beställa blodprov för att bedöma halterna av hexosaminidas A, som antingen är låga eller obefintliga. Om det finns några tvivel om diagnosen kan läkaren utföra ett genetiskt test för att bekräfta HEXA mutation.

Behandling

Det finns ingen bot för Tay-Sachs sjukdom. Behandlingen är främst inriktad på hanteringen av symtom, vilket kan innefatta:

Anti-anfall mediciner såsom gabapentin eller lamotrigin
Antibiotika för att förhindra eller behandla aspirationspneumoni
Bröststimulator för att behandla luftvägsöverskott
Fysioterapi för att hålla lederna flexibla
Läkemedel som trihexifenidyl eller glykopyrrolat för att kontrollera produktion av saliv och förhindra drooling
Använda babyflaskor avsedda för barn med klyftspalats för att hjälpa till med att svälja
Muskelavslappnande medel som diazepam för att behandla stelhet och kramper
Matningsrör levereras antingen genom näsan (nasogastrisk) eller kirurgiskt implanterad i magen (perkutan endoskopisk gastrostomi eller PEG-rör)

Medan genterapi och enzymutbyteterapiforskning undersöks som ett medel för att bota eller sakta fram Tay-Sachs-sjukdomen, är de flesta allt i ett mycket tidigt skede av forskning.

Förebyggande

I slutändan är det enda sättet att förhindra Tay-Sachs att identifiera par som är i hög risk och hjälpa dem att göra lämpliga reproduktiva val. Beroende på situationen kan ett ingrepp ske antingen före eller under en graviditet. I vissa fall kan det finnas etiska eller moraliska dilemma att överväga.
Bland alternativen:

Under en graviditet kan amniocentes eller chorionisk villusprovtagning (CVS) användas för att hämta fetala celler för genetisk testning. Par kan då bestämma om man ska ha abort baserat på resultaten.
Par som genomgår in vitro fertilisering (IVF) kan få de befruktade äggen genetiskt testade före implantation. Genom att göra så kan paret se till att endast friska embryon överförs till livmodern. Medan effektiv är IVF ett mycket dyrt alternativ.
I ortodoxa judiska samhällen bedriver en grupp som heter Dor Yeshorim anonyma screenings för Tay-Sachs-sjukdomen i gymnasieelever. Personer som genomgår testet ges en sexsiffrig identifikationskod. När de hittar en potentiell kompis kan paret ringa en hotline och använda deras ID-nummer bedöma deras "kompatibilitet". Om båda är bärare skulle de betecknas som "oförenliga".

Ett ord från Mycket bra
Om det ställs inför ett positivt resultat för Tay-Sachs-sjukdomen, antingen som bärare eller förälder, är det viktigt att tala med en specialistläkare för att förstå vad diagnosen betyder och vad dina alternativ är. Det finns inga fel eller rätt val, bara personliga som du och partner har all rätt till konfidentialitet och respekt för.