Vad är Gauchersjukdom?

Gauchersjukdom är en genetisk störning där en typ av fettämne, känd som en lipid, börjar ackumuleras i kroppens celler och organ. Sjukdomen kännetecknas av anemi, lätt blåmärken, benlesioner, neurologiska störningar och utvidgning av lever och mjälte.
Gauchersjukdom klassificeras som en recessiv autosomal störning, vilket innebär att det är ett tillstånd som ärft från sina föräldrar. Det orsakas av en mutation av den så kallade GBA-genen, av vilken det finns mer än 380 olika variationer. Beroende på de typer av mutationer som ärva, kan människor utveckla en av flera olika former av sjukdomen.
Av de tre vanligaste formerna (typ 1, typ 2 och typ 3) kan symtomen vara alltför milda och hanterbara till livshotande. Livslängden kan också påverkas, särskilt hos personer med sällsynta former av sjukdomen.
Gauchersjukdom drabbar en av varje 40.000 födda i USA, enligt statistik från Rockville, Maryland-baserade National Gaucher Foundation. Cirka en av varje 100 personer antas vara en bärare av GBA-mutationen. Bland Ashkenazi-judarna är antalet närmare en vart 15.

Hur sjukdomen orsakar sjukdom

GBA-genen ger instruktioner för att framställa en typ av enzym som är känt som beta-glukocerebrosidas. Detta är enzymet som är ansvarigt för att bryta ner en typ av lipid som är känd som glukocerebroside.
Hos personer med Gaucher-sjukdom fungerar beta-glukocerebrosidas inte längre som det borde. Utan medel för att bryta ner lipider börjar nivåerna ackumuleras i celler, vilket orsakar inflammation och stör normal cellfunktion.
Uppsamlingen av lipider i makrofagceller (vars roll det är att avlägsna avfallets avfall) får dem att utveckla ett engorged "crumpled paper" utseende som patologer refererar till som "gaucherceller".
Särdrag hos sjukdomen kan variera beroende på vilka typer av cell som är involverade:

• Ackumulering av lipider i benmärg, lever, mjälte, lungor och andra organ kan leda till en markant minskning av röda och vita blodkroppar (pancytopeni), svullnad lever och mjälte och infiltrativ lungsjukdom.
• De ackumulerande Gaucher-cellerna i benmärgen kan leda till uttunning av benets yttre struktur, benskador och låg bendensitet (osteopeni).
• Störning av cellbalansen i det epidermala skiktet på huden kan leda till synliga förändringar i hudens färg och struktur.
• Ackumulering av lipid i centrala och perifera nervsystemet kan orsaka skador på det isolerade täckandet av nervceller (myelin) såväl som själva nervcellerna.

Typer Gauchersjukdom

Gauchersjukdom klassificeras i stor utsträckning i en av tre typer. På grund av den breda mångfalden av GBA-mutationer kan svårighetsgraden och sjukdomsförloppet variera enormt inom varje typ. Typerna definieras som:

• Gauchersjukdom typ 1 (även känd som icke-neuropatisk Gauchersjukdom) är den vanligaste typen, som står för 95 procent av alla fall. Symtom uppträder vanligen i ung vuxen ålder och påverkar främst lever, mjälte och ben. Hjärnan och nervsystemet påverkas inte tydligt.
• Gauchersjukdom typ 2 (även känd som akut infantil neuropatisk Gaucher-sjukdom) påverkar en av 100 000 barn med symptom som vanligtvis börjar inom de första sex månaderna av födseln. Det påverkar flera organsystem, inklusive nervsystemet, och leder vanligen till döden före två års ålder. Eftersom liderna är så unga, överlever de inte tillräckligt länge för att utveckla benabnormaliteter.
• Gauchersjukdom typ 3 (även känd som kronisk neuropatisk Gauchersjukdom) förekommer i en av 100 000 födda och kan när som helst utvecklas från barndom till vuxen ålder. Det anses vara en mildare, långsammare framstegsform av typ 2. Människor med typ 3 brukar leva i tonåren eller tidigt vuxen ålder.

symtom

Symptomerna på Gauchers sjukdom kan variera men kommer nästan alltid att ha någon nivå av blod, mjälte eller leverinblandning. Bland de vanligaste symptomen:

• Trötthet på grund av anemi
• Lätt blåmärken på grund av lågt antal blodplättar
• Distended buk på grund av svullnad lever och mjälte
• Gulbrun hudfärg
• Torr, fläckig hud (ichthyosis)
• Benvärk, ledsmärta, benfrakturer och osteoporos

Neurologiska symptom ses typiskt i typ 2 och typ 3-sjukdom men kan också förekomma i typ 1. De kan innefatta:

• Typ 1: Försämrad kognition och luktsinne
• Typ 2: anfall, spasticitet, apné och mental retardation
• Typ 3: muskeltrakt, konvulsioner, demens och ofrivilliga ögonrörelser

Människor med Gaucher-sjukdom verkar också ha en högre risk för myelom (en cancer av plasmaceller i benmärgen) och Parkinsons sjukdom (som också är relaterad till GBA-genmutationer).

Genetisk risk

Liksom vid någon autosomal recessiv sjukdom uppträder Gaucher när två föräldrar som inte har sjukdomen bidrar till en recessiv gen till sina avkommor. Föräldrarna anses vara "bärare" eftersom de alla har en dominant (normal) kopia av genen och en recessiv (muterad) kopia av genen. Det är bara när en person har två recessiva gener som Gaucher kan uppstå.
Om båda föräldrarna är bärare är deras barns risk att få Gaucher följande:

• 25 procent chans att erva i två recessiva gener (drabbade)
• 50 procent chans av en dominant och en recessiv gen (bärare)
• 25 procent chans att få två dominerande gener (opåverkad)

Genetik kan ytterligare definiera en persons risk att ha ett barn med Gaucher-sjukdom. Detta gäller särskilt för Ashkenazi-judar, vars risk för Gaucher är 100 gånger större än för den allmänna befolkningen.
Autosomala störningar definieras i stor utsträckning av så kallade "grundare populationer" där en ärftlig sjukdom kan spåras tillbaka till en gemensam förfader. På grund av bristen på genetisk mångfald inom dessa grupper passeras vissa mutationer mer lätt till avkommor, vilket resulterar i högre hastigheter av autosomala sjukdomar.
Mutationen som påverkar Ashkenazi-judarna är associerad med typ 2 och kan spåras så långt tillbaka som medeltiden.
På liknande sätt ses typ 3 främst hos personer från Norrbottensregionen och spåras tillbaka till en enda grundare som anlände till norra Sverige innan eller innan 1500-talet.

Diagnos

Personer som misstänks ha Gaucher-sjukdom kommer att genomgå tester för att kontrollera nivån av beta-glukocerebrosidas i deras blod. Nivåer under 15 procent av det normala, tillsammans med kliniska symptom, är vanligtvis tillräckligt för att bekräfta diagnosen. Om det råder några tvivel kan ett genetiskt test användas för att identifiera GBA-mutationen.
Läkaren skulle också utföra test för att bedöma skador på ben, mjälte eller lever. Detta kan innefatta leverfunktionstester, en dubbel-energi röntgenabsorptiometri (DEXA) -skanning för att mäta bentäthet eller en magnetisk resonansbildningsskanning (MRI) för att utvärdera lever, milt eller benmärgs tillstånd.

Behandlingsalternativ

Om en person har Gauchersjukdom typ 1 eller typ 3, skulle behandlingen inkludera enzymbytebehandling (ERT). Detta skulle innebära leverans av syntetiskt beta-glukocerebrosidas genom ett intravenöst dropp.
U.S. Food and Drug Administration (FDA) har godkänt tre sådana läkemedel för denna användning:

• Cerezyme (imigluceras)
• Elelyso (taligluceras)
• Vpriv (velagluceras)

Medan ERT är effektivt för att minska lever- och miltstorleken, reducera skelettabnormaliteter och reversera andra symtom på sjukdomen är det extremt dyrt (över 200 000 dollar per år). Det är också mindre förmånligt över blod-hjärnbarriären, vilket betyder att det kanske inte är effektivt vid behandling av allvarliga hjärnrelaterade störningar.
Dessutom, eftersom Gaucher är en relativt sällsynt sjukdom, är ingen helt säker på vilken dos som behövs för att uppnå det optimala resultatet utan att överbrygga sjukdomen.
Utöver ERT har två orala läkemedel också godkänts av FDA för att hämma produktionen av lipider hos personer med typ 1 Gaucher-sjukdom:

• Zavesca (miglustat)
• Cerdelga (eliglustat)

Tyvärr finns ingen effektiv behandling för Gaucher-sjukdomen typ 2. Insatser skulle vara inriktade på att hantera symtomen på sjukdomen och skulle typiskt innebära användning av antibiotika, anti-konvulsiva läkemedel, assisterad andning och matarrör.

Genetisk screening

Eftersom Gauchers sjukdom är en recessiv sjukdom som passerat från föräldrar till avkommor, är de flesta vuxna inte medvetna om att de är bärare eftersom de inte har sjukdomen själva.
Om du tillhör en högriskgrupp eller har en historia om Gauchers sjukdom, kanske du vill genomgå genetisk screening för att identifiera din bärarstatus. Testet kan dock bara identifiera de åtta vanligaste GBA-mutationerna och kan ha begränsningar i vad det kan berätta om din faktiska risk.
Par med känd eller misstänkt risk kan också välja att få genetiska tester som utförs under graviditeten genom att extrahera fosterceller med en amniocentes eller kyrionisk villus screening (CVS). Om en Gaucher-fråga noteras kan en mer omfattande screening utföras för att bättre identifiera typen.
Om ett positivt resultat returneras är det viktigt att tala med en specialistläkare för att förstå vad diagnosen betyder och vad dina alternativ är. Det finns inga rätt eller felaktiga val, bara personliga som du och din partner har all rätt till konfidentialitet och respekt för.