Vitrakvi (Larotrectinib) för cancer hos vuxna och barn
Ungefär 1 procent av fasta tumörer (men upp till 60 procent av vissa tumörer hos barn) innehåller en genetisk förändring som kallas neutrofisk receptor kinas (NTRK) genfusion. Larotrectinib är en selektiv tropomyosinreceptorkinas (TRK) -hämmare som blockerar verkan av NTRK-fusionsproteiner som leder till okontrollerad TRK-signalering och tumörtillväxt. Förutom fördelarna är biverkningar ofta milda relativt många andra cancerbehandlingar.
användningsområden
Vitrakvi är indicerat för vuxna och barn som har NTRK-genfusion utan en känd förvärvad resistensmutation, som antingen har metastatisk cancer eller lokalt avancerad cancer (för vilken kirurgi skulle disfigureras) och för vilka det inte finns några tillfredsställande alternativa behandlingar (eller om cancer har utvecklats efter dessa behandlingar).Diagnos av genfusion kan göras på nästa generations sekvensering (se nedan). Det är detta specifika genetiska "fingeravtryck" som bestämmer vem som kan reagera på drogen, vilket gör Vitrakvi till en målinriktad terapi för cancer.
Typ av cancer
Medan i genomsnitt 1 procent av fasta tumörer innehåller NTRK-fusionsproteiner kan förekomsten av fusionsgenen vara så hög som 60 procent eller mer i vissa sällsynta tumortyper, såsom infantil fibrosarkom och spottkirteltumörer. Medan en procent kan verka som ett litet antal, har fusionsgenen hittats i ett mycket stort antal tumortyper, som representerar ett stort antal människor.I de studier som ledde till godkännande inkluderade cancertyper som behandlades (och hur många gånger de behandlades) med larotrectinib en mängd olika tumörer.
Hur används den?
Vitrakvi ges två gånger dagligen, antingen som kapslar eller som oral lösning. Den vuxna dosen är 100 mg två gånger dagligen, och detta fortsätter tills en tumör utvecklas eller biverkningar begränsar behandlingen.Forskningsstudier
Vitrakvi godkändes som resultat av tre kliniska prövningar hos vuxna och barn som påvisade markerad effekt.En studie publicerad i New England Journal of Medicine tittade på 55 vuxna och barn i åldrarna 4 månader till 76 år. I denna studie var svarsfrekvensen 75 procent (genom en oberoende radiologiska granskning) och 80 procent enligt responsundersökaren. Det är ännu inte känt hur länge svaret kommer att fortsätta, eftersom den mediana varaktigheten av svaret (hur mycket tid efter vilken 50 procent av cancerna skulle ha utvecklats och 50 procent fortfarande skulle kontrolleras) uppnåddes inte vid 8,3 månaders uppföljning.
Graden av respons varierade, med 13 procent kompletta svar, 62 procent partiella svar och 9 procent med stabil sjukdom. Mer än hälften av människorna var progressionsfria efter ett år.
När läkemedlet startades först var median tid före ett svar uppenbart 1,8 månader.
Även om svar som dessa kanske inte låter stora för vissa, är det viktigt att notera hur detta skiljer sig från traditionella behandlingar som kemoterapi. Med kemo skulle de flesta ta cirka 6 månader att utvecklas med fall av avancerad cancer.
Pediatrisk studie
En annan studie publicerad i Lancet Oncology betraktade effekten av larotrectinib hos spädbarn, barn och ungdomar mellan 1 och 21 år och fann en 90 procent svarsfrekvens hos barnen som hade tumörer med fusionsgenen.Detta var anmärkningsvärt, eftersom dessa barn alla hade metastatiska eller lokalt avancerade fasta tumör- eller hjärn- / ryggmärgs tumörer som antingen hade utvecklats, återfallit eller inte alls svarat på nuvarande tillgängliga terapier.
Barn som behandlades men saknade fusionsgenen hade inget objektivt svar.
Medan de flesta studerade hade metastatiska tumörer hade två av barnen icke-metastatisk, men lokalt avancerad infantil fibrosarkom, där konventionell terapi skulle leda till förlust av en lem. Tumörerna i dessa barn krympte nog att de kunde få lemmarbesparande kirurgi med läkande syfte och var fria från cancer efter 6 månaders uppföljning.
Det finns flera kliniska prövningar som stöds av National Cancer Institute, och studerar läkemedlet och dess effekter på olika typer av cancerformer.
Hur gener muterar
Riktade terapier är mediciner som riktar sig mot specifika vägar eller receptorer som en cancer använder för att växa. Dessa terapier skiljer sig från kemoterapi läkemedel (läkemedel avsedda att eliminera alla snabbt delande celler) genom att de specifikt riktar sig mot cancer. Av denna anledning har riktade terapier ofta färre biverkningar än kemoterapi.gener
Vårt DNA består av kromosomer, och på dessa kromosomer finns tusentals gener. Gener kan betraktas som en "kod" som används för att skapa allt från ögonfärg till proteiner som är involverade i celltillväxten.mutationer
I mutationer kan olika "bokstäver" infogas, raderas eller omordnas så att denna kod stavar ut ett felaktigt meddelande för att göra ett protein. I fusionsgener är en del av en gen fusionerad med en annan gen. Det finns två typer av dessa genetiska förändringar i samband med cancer, inklusive:- ärftliga eller kimlinjemutationer, vilka är onormala gener som en person är född med. Några av dessa kan predisponera någon för utvecklingen av cancer. (Ett exempel är BRCA-genmutationerna associerade med bröstcancer.)
- förvärvade eller somatiska mutationer, vilka är förändringar som uppstår efter födseln i reaktion på miljökarcinogener, eller helt enkelt på grund av de normala metaboliska processerna hos celler. När genetiska förändringar uppträder i generna som kodar för proteiner kan kontrollen öka tillväxten av cancerceller (drivmutationer), en cancer utvecklas.
Cancergener
Mutationer i två typer av gener kan leda till utveckling av cancer (och ofta är genetiska förändringar hos båda närvarande).Två typer av gener som leder till cancer
- Tumör-suppressorgener
- onkogener
Onkogener är ofta autosomala dominanta och är involverade i tillväxt och delning av celler. När dessa gener är onormala kan de visualiseras som kontrollerande proteiner för att trycka ner på en bils accelerator (hålla en celldelning) utan att någonsin stoppa.
Handlingssätt
Medan många riktade terapier inriktar sig på specifika mutationer i cancerceller (som senare kodar för onormala proteiner), riktar Vitrakvi proteiner som uppstår genom en genotrofi för neurotrof receptorfyrosinkinas (NTRK).Tropomyosinreceptorkinaser (TRK) är en grupp signalerande proteiner som är involverade i tillväxten av celler. När generna som gör dessa proteiner fusioneras onormalt till en annan gen kan genen "sättas på", vilket resulterar i signaler som orsakar att en cancer växer.
Larotrectinib kan hämma dessa onormala signaler så att cancer inte längre växer. Vid den aktuella tiden är larotrectinib den enda selektiva TRK-hämmaren som studeras.
Precisionsmedicin
Läkemedel som Vitrakvi (larotrectinib) är en viktig del av det som kallas precisionsmedicin. Precisionsmedicin är ett tillvägagångssätt som tittar på specifik information om en persons tumör (såsom de genetiska förändringarna som diskuteras ovan) för att diagnostisera och behandla cancer. Detta står i kontrast till "one-size-fits-all" -metoden för behandling av cancer baserat på typen av cell ensam.Antalet personer med cancer som kan dra nytta av precisionsmedicin varierar beroende på tumörtyp, men det är uppskattat att alla precisionsmedicinsterapier kombinerade (inklusive larotrectinib) i dag kan fungera i upp till 40 procent till 50 procent av människorna totalt sett.
Precisionsmedicineringsbehandlingar utvärderas vanligen baserat på tumortyp, men nu förändras detta. Keytruda (pembrolizumab) var den första precisionsmedicinsk behandling som användes över cancertyper, och nu är larotrectinib den andra.
Molekylär profilering
För att veta om någon med cancer kan dra nytta av precisionsmedicin är det viktigt att vara medveten om inte bara cancerens typ eller subtyp, utan de underliggande molekylära och genetiska förändringarna som finns närvarande. Till exempel rekommenderas molekylär testning (genprofilering) av lungcancer nu för majoriteten av personer som diagnostiseras med sjukdomen (alla som har lungcancer med lungceller).Nästa generationssekvensering
Medan test för specifika genmutationer kan göras för specifika cancerformer, måste detekteras genetiska förändringar i tumörer, såsom NTRK-fusionsgenen, nästa generations sekvensering. Denna testning är mycket mer omfattande och letar efter mutationer, genförstärkning och fusioner (såsom TRK-fusioner) som kan vara riktade mot aktuella droger.NTRK-fusionsgenen hittades på 1980-talet, men det var inte förrän tillgängligheten av nästa generations sekvensering att forskare kunde testa för närvaron av denna gen över olika cancerformer.
Förändringar såsom NTRK-fusionsgenen benämns "tumöragnostisk", vilket innebär att de kan hittas i många olika typer av cancer.
Bieffekter
Biverkningarna av cancerbehandling är kända för många, särskilt de som är relaterade till kemoterapi. Lyckligtvis var biverkningar relaterade till larotrectinib relativt få och milda. Biverkningar klassificeras på en skala från 1 till 5, varav 5 är värsta. I studier hade 93 procent av patienterna biverkningar klassificerade som grad 1 eller 2, 5 procent hade grad 3 symtom och inga grade 4 eller 5 effekter noterades.Ännu större betydelse är att inte en enda person behövde avbryta droger på grund av biverkningar, och endast 13 procent krävde en minskning av dosen av denna anledning. Även när dosen reducerades för dessa människor var emellertid läkemedlet inte mindre effektivt.
De vanligaste biverkningarna ingår:
- Anemi (17-22 procent)
- Ökad leverfunktionstest (22 till 44 procent)
- Viktökning (4 procent)
- Sänkt antal vita blodkroppar (21 procent)
Förvärvat motstånd
Resistens är orsaken till att de flesta cancerformer utvecklas under behandlingar som målinriktad terapi och 11 procent av befolkningen studerade utvecklat motstånd som leder till sjukdomsprogression.Det anses att resistens oftast beror på förvärvade mutationer som förändrar NTRK och förhoppningsvis (som vi har sett med flera andra riktade terapier), kommer andra och tredje generationens läkemedel att utvecklas för dem som möter motstånd.
Kosta
Kostnaden för larotrectinib, som nyligen godkända cancerläkemedel, är väsentlig. Det är svårt att prisa det här läkemedlet, särskilt eftersom inget annat modernt läkemedel som det är tillgängligt.Det är viktigt att kolla med din vårdgivare för att se vilka behandlingar som omfattas av din försäkring.
Ett ord från Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) är unik eftersom det kan fungera för många olika typer av cancer för att tillgodose behoven hos en mångfalden befolkning. Det verkar också tillhandahålla tidigare osynlig effektivitet för vissa sällsynta tumortyper såsom infant fibrosarkom.Precisionsmedicin tillåter läkare att behandla cancer baserat på molekylära skillnader i tumörerna, inte bara cellerna som ses under mikroskopet. Slutligen, för de som är frustrerade över hur lång tid det tar för forskning och utveckling av nya cancerläkemedel, är larotrectinib en prototyp av ett läkemedel som snabbt har nått dem som kan dra nytta av genom genombrott beteckning och accelererat godkännande.
Vad är precisionsmedicin?
