Anacetrapib för att öka HDL-New Hope för CETP-hämmare?
Meddelandet kom som en stor överraskning för de flesta kardiologer.
Varför en överraskning?
Anacetrapib är inhibitor av kolesterolesteröverföringsprotein (CETP), en klass av läkemedel som är speciellt utformade för att kraftigt öka blodhalten av HDL-kolesterol. Eftersom förhöjda HDL-kolesterolnivåer länge har förknippats med minskad kardiovaskulär risk, trodde experter länge att läkemedel som inhiberade CETP skulle visa sig vara mycket fördelaktiga hos personer vars kardiovaskulära risk är hög.Sedan 1990-talet har olika läkemedelsföretag spenderat miljarder dollar som utvecklar och testar flera CETP-hämmare. Kardiovaskulära experter och investerare var nästan enhälliga i att tro att åtminstone några av CETP-hämmarna skulle bli blockbusters.
Det har inte visat sig på det sättet. Faktum är att CETP-hämmarna i flera år före 2017 Merck-meddelandet hade blivit universellt betraktad som en av de mest kostsamma "bysten" i läkemedelshistoria.
Även med Mercks preliminära försäkran om framgång med anacetrapib är många experter fortfarande skeptiska att CETP-hämmarna i allmänhet, eller särskilt anacetrapib, kommer att ha mycket positiv inverkan på människors liv eller på eventuella läkemedelsföretagets vinster.
En kort historia av CETP-inhibitorer
Hämning av CETP-enzymet blev ett attraktivt mål för läkemedelsföretagen på 1990-talet, då det lärdes sig att gnagare som saknar CETP hade höga HDL-nivåer och motstånd mot ateroskleros.Snart därefter (när forskare började leta efter dem) identifierades flera personer som hade mutationer i sin CETP-gen som visade sig vara associerade med höga HDL-nivåer och en kraftigt reducerad risk för kranskärlssjukdom (CAD).
Implikationen var uppenbar: Design bara läkemedel som hämmar CETP, och du kommer att höja HDL-nivåerna och därigenom minska hjärt-kärlsjukdomar. Med stora ansträngningar och stora kostnader lanserade flera läkemedelsföretag stora program för att göra just det. Och i mitten av 2000-talet började klinisk provning med flera lovande CETP-hämmare, stor fanfare och den entusiastiska räkningen av förklappade kycklingar.
Så överraskningen var verklig när i över ett decennium resultaten av kliniska prövningar med CETP-hämmare (minst sagt) var svika.
Det första läkemedlet att misslyckas var torcetrapib (Pfizer) 2006. I ILLUMINATE-studien randomiserades personer från en högriskpopulation för att få antingen torcetrapib eller placebo (tillsammans med statin). CETP-hämmaren tycktes göra vad alla ville ha det att göra: människor som fick torcetrapib hade en 72-procentig ökning av HDL-nivåer och en minskning med LDL-kolesterol på 24 procent så att en stor minskning av hjärt-kärlsjukdomar förväntades.
Men motsatsen hände. Vid slutet av studien hade personer som randomiserades till torcetrapib faktiskt 25 procent öka vid kardiovaskulära händelser och en ökning med 58 procent av dödsfallet. Pfizer övergav snabbt torcetrapib.
Experter uttryckte utbredd, bedövad överraskning vid detta negativa resultat. Överraskningen vände sig till avgång under de följande åren, eftersom andra CETP-hämmare under utveckling också misslyckades med att förbättra resultaten trots att de producerade väldigt stora ökningar av HDL-kolesterol.
Under 2012 stoppade Hoffman-La Roche utvecklingen av CETP-hämmaren, dalcetrapib, när en mellanliggande analys av deras stora kliniska prövning inte visade någon klinisk fördel.
Och 2015 stoppade Eli Lilly sin utveckling av evacetrapib av samma skäl.
Vid 2015 trodde nästan alla att efterföljande CETP-hämmare blivit blinda gränder. I själva verket ansåg Merck att stoppa sin REVEAL-försök med anacetrapib vid den tiden, men slutligen valdes för att fortsätta.
När Merck gjorde sitt meddelande i juni 2017 var det en framgångsrik framgång av en CETP-hämmare, inte dess misslyckande, som visade sig vara överraskningen.
Hur som helst, ingen borde verkligen bli förvånad
Om vi skulle titta på vad som är känt om HDL lipoproteiner och CETP, skulle de "överraskande" resultaten som ses med de olika CETP-hämmarna inte vara så mycket av en överraskning.Det visar sig att CETP-enzymets verkningar är mycket komplexa, och det har olika effekter på inte bara HDL-kolesterol utan även LDL-kolesterol och på andra aspekter av lipidmetabolism. På grund av denna komplexitet kan det verkligen inte förutsägas före tome vilken effekt en reduktion av CETP-enzymet kommer att få på kliniska resultat. Forsknings litteraturen ger faktiskt gott om bevis på att CETP-hämning kan göra saker värre under vissa omständigheter.
Till exempel, medan (som vi har noterat) har vissa personer med genetisk minskning av CETP-aktivitet höga HDL-nivåer och minskad risk för hjärt-kärlsjukdom, visar det sig att andra som har en annan typ av genetisk minskning i CETP har höga HDL-nivåer men en ökade risk för hjärtsjukdom. Det verkar som att CETP-enzymet ibland kan främja och ibland skydda från accelererad ateroskleros, beroende på en persons genetiska profil, på deras metaboliska tillstånd och förmodligen på andra faktorer.
För att illustrera denna punkt verkar forskare ha identifierat en delmängd av personer från ILLUMINATE-försöket som hade en viss genetisk profil, i vilken torcetrapib minskade kardiovaskulär risk (trots att detta läkemedel förvärrade resultaten i den totala befolkningen). Kanske kan den framgångsrika användningen av CETP-hämmare kräva ett noggrant urval av patienter, med hjälp av genetisk och / eller metabolisk profilering.
Poängen är att framgången eller misslyckandet av CETP-hämning är komplext och multifaktoriellt, och alla som påstår sig vara "överraskad" av kliniska resultat med något av dessa läkemedel, förstår förmodligen hur komplicerat detta problem visar sig vara.
Kommer Anacetrapib att bli en stor affär?
I REVEAL-studien randomiserades över 30 000 personer med aterosklerotisk vaskulär sjukdom för att erhålla enbart anaketrapib plus enbart atorvastatin med hög dos eller atoravstatin. Efter fyra år var det en minskning med 9% av kardiovaskulär risk hos de som fick anacetrapib. Resultatet mätt i REVEAL-studien var en komposit av dödsfall från CAD, hjärtattack och ett krav på kranskärlssirkulärisering (det vill säga bypassoperation och / eller stent). Det fanns dock ingen minskning av den totala mortaliteten.I ett pressmeddelande indikerar Merck att de kommer att "överväga huruvida filen ska" för godkännande av läkemedel med FDA. Denna uppenbara reticens är ovanlig för ett läkemedelsföretagets pressmeddelande som meddelar en framgångsrik klinisk prövning. Det är troligt en tyst erkännande att storleken av nyttan från anacetrapib verkar något marginell, åtminstone i jämförelse med okända risker vid långvarig behandling med detta läkemedel.
Anacetrapib lagras under långa perioder i fettceller och förblir så länge i kroppen. Detta kan visa sig vara ett stort problem om det sägs sällsynt men allvarlig toxicitet upptäcks så småningom. Denna faktor är en som företaget kommer att behöva "överväga" när det bestämmer sig för huruvida man ska gå vidare.
Så det förefaller tvivelaktigt att Merck förväntar sig stora saker från detta läkemedel och det verkar särskilt osannolikt att anacetrapib äntligen blir den blockbuster CETP-hämmaren som alla en gång förväntade sig.
Just nu verkar det mer troligt att anacetrapib kan bli, om något, ett nischagent i hanteringen av kardiovaskulär risk.
Ett ord från Verywell
Mercks tillkännagivande om ett framgångsrikt resultat i deras kliniska med CETP-hämmaren anacetrapib bör, samtidigt som det uppmuntrar, ses omhyggligt vid denna tidpunkt.Med tanke på den nedslående historien hos andra CETP-hämmare, är vissa av de särskilda egenskaperna hos det här läkemedlet, och det faktum att Merck själv verkar osäkert om läkemedlet, inte att bli för upphetsad vid denna punkt om anacetrapib som ett viktigt nytt sätt att minska kardiovaskulär risk.
