Är PCSK9-hämmare de nya statinerna?

Vid American College of Cardiology (ACC) årliga vetenskapliga sammanträde som hölls i littoral downtown San Diego i mitten av mars 2015 var luften tung med tal om PCSK9-hämmare. Specifikt var många kardiologer i närvaro påtagligt hausse om resultat från årslånga försök på Amgens Repatha (evolocumab). I kliniska prövningar har PCSK9-hämmare som evolocumab och Regeneron / Sanofi's Praluent (alirocumab) visat sig minska LDL-C ("dåligt" kolesterol) åtminstone lika mycket som statiner och kanske mer. (Statiner är droger som Zocor och Crestor.
I slutändan kan man helt enkelt sänka LDL-kolesterolnivåerna för att sänka dem inte ge någon verklig fördel utan att även minska risken för framtida hjärt-kärlsjukdomar som stroke och hjärtinfarkt. Och för att ta reda på huruvida sådan långsiktig förebyggande fördel finns, behöver vi långsiktig studie ... år längre än de uppmuntrande men ännu ettåriga resultaten som vi för närvarande bevittnar.

Vad är PCSK9-hämmare?

Proproteinkonvertas subtilisin / Kexin typ 9 eller PCSK9 är en gen som spelar en roll i kolesterol och fettsyrametabolism. Människor med sällsynta genetiska varianter av PCSK9 observerades som ha nivåer av LDL-C ("dåligt" kolesterol) jämförbara med de med statisk nivåer med måttlig intensitet. Dessutom har mutationer i genen kopplats till autosomal dominant familjehyperkolesterolemi, en farlig sjukdom som orsakar mycket höga nivåer av lipider eller kolesterol och hjärtsjukdom. 
Mot bakgrund av sådana observationer har läkemedelsföretag Amgen och Regeneron / Sanofi skapat monoklonala antikroppar som riktar sig mot PCSK9-proteinet (kodat för av PCSK9-genen): Repatha respektive Praluent. 

Resultat efter ett år (ish) av terapi med PCSK9-hämmare

Den 17 mars 2015 publicerade New England Journal of Medicine två papper som beskriver 52 veckors resultat från evolocumabs OSLER-1- och OSLER-2-försök och 78 veckors resultat från Regeneron / Sanofis ODYSSEY kliniska prövningar.
Några viktiga resultat från OSLER-försöken inkluderar följande:

• Under 48 veckors behandling medförde evolocumab en minskning av LDL-C-nivåer med 61 procent hos deltagare med olika nivåer av kardiovaskulär risk.
• Under 52 veckors behandling var frekvensen av hjärt-kärlsjukdomar (hjärtinfarkt, stroke, TIA osv.) 2,18 procent hos de deltagare som inte tog evolocumab men på standard-of-care-bakgrundsterapi (med statiner) jämfört med 0,95 procent för de som tog evolocumab och på standard-of-care-bakgrundsterapi (med statiner).
• Neurokognitiva biverkningar tillsammans med icke-specifika biverkningar inklusive artralgi, huvudvärk, smärta i benen och trötthet rapporterades oftare hos deltagare som tog evolocumab.

Några viktiga resultat från ODYSSEY-försök inkluderar följande:

• Under 78 veckors behandling reducerade alirocumab LDL-C-nivåer med cirka 60 procentenheter hos alla deltagare, inklusive högriskpatienter (de med familjehyperkolesterolemi eller flera kardiovaskulära riskfaktorer som rökning, diabetes etc.).
• Biverkningar som kan hänföras till behandling med alirocumab inkluderar reaktioner på injektionsstället, myalgi, neurokognitiva och oftalmologiska händelser.
• Alla patienter i denna studie var redan på statiner - antingen högdos eller maximal tolererad dos. Hos patienter som fick alirocumab var frekvensen av kardiovaskulära händelser 1,7 procent jämfört med 3,3 procent hos dem som tog placebo.

Är PCSK9 Inhibitors de nya statinerna?

Kardiologer ifrågasätter nu kolesterolstatus som en slutgiltig biomarkör. Som vi har lärt oss av tidigare forskning, kan vissa läkemedel som bara minskar LDL-C, öka HDL och så vidare inte ge någon verklig fördel, till exempel förebyggande av stroke eller hjärtinfarkt. Det sätt på vilket kolesterol och lipider interagerar i vår kropp är mer komplex än vad vi för närvarande förstår. Det bästa alternativet vi har för att behandla hjärtsjukdom är överlägset statinerna, en unik läkemedelsklass som förhindrar framtida kardiovaskulära händelser. Dessa läkemedel fungerar förmodligen genom att inte bara sänka LDL-nivåer utan även genom att stabilisera plack som täpper till våra artärer. 
För att PCSK9-hämmare ska anses vara användbara som statiner behöver vi flera års resultat, varför Amgen för närvarande sätter ihop FOURIER-studien. FOURIER-studien kommer att bli en femårig undersökning av administreringen av evolocumab hos dem som tar statiner och vid högre risk för hjärt-kärlsjukdomar som stroke och hjärtinfarkt. (Om du är intresserad söker AMGEN för närvarande deltagare till studien.) Med resultat från FOURIER-studien hoppas forskare att förlänga minskningen av de negativa hjärt- och kärlsjukdomar som observerats under ett år till flera år.  Dessutom kan resultaten från studien hjälpa oss att bättre förstå vilka patientpopulationer som bäst dra nytta av PCSK9-hämmare. 
Om några år, om vi ser tilldelas långvarig kardiovaskulär nytta, då vi skulle kunna titta på en statinliknande framgång för Amgen, evolocumabs tillverkare. Sådan framgång är villkorad eftersom förutom att inte säkert veta vilka patientpopulationer som bäst kan dra nytta av evolocumab finns det en ganska oroande sak om PCSK9-hämmare: Forskning tyder på att evolocumab och alirocumab hos vissa människor kan röra sig i centrala nervsystemet. Mer specifikt föreslog ODYSSEY-försöket att alirocumab på något sätt kan försämra minnet, orsaka amnesi eller orsaka förvirring.