En översikt över RNAi-terapi

RNA-interferens (RNAi) terapi är en typ av bioteknik som riktar sig mot och förändrar gener. Det undersöks för att behandla ett antal olika tillstånd, inklusive cancer. I augusti 2018 godkände FDA det första RNAi-terapimediet, som heter Onpattro, för användning hos patienter med en sällsynt sjukdom som kallas ärftlig transthyretin-medierad amyloidos (hATTR-amyloidos). hATTR kännetecknas av en onormal proteinuppbyggnad i organ och vävnader, vilket kan resultera i förlust av känsla i extremiteterna.

Bakgrund

RNAi-terapi skapas genom att utnyttja en process som naturligt uppträder i kroppens celler på den genetiska nivån. Det finns två huvudkomponenter av gener: deoxiribonukleinsyra (DNA) och ribonukleinsyra (RNA). De flesta har hört talas om DNA och skulle känna igen sin klassiska dubbelsträngade eller dubbla helix, utseende, men de kanske inte är bekanta med typiskt enkelsträngad RNA.
Medan betydelsen av DNA har varit känd under många decennier, har vi bara börjat förstå RNAs roll de senaste åren.
DNA och RNA arbetar tillsammans för att bestämma hur en persons gener fungerar. Gener ansvarar för allt från att bestämma en persons ögonfärg för att bidra till deras livstidsrisk för vissa sjukdomar. I vissa fall är gener patogena, vilket innebär att de kan få människor att födas med tillstånd eller utveckla en senare i livet. Den genetiska informationen finns i DNA.
Förutom att vara en "budbärare" för genetisk information inrymd i DNA, kan RNA också styra hur eller om viss information skickas. Mindre RNA, som heter mikro-RNA eller miRNA, har kontroll över mycket av vad som händer i cellerna. En annan typ av RNA, kallad messenger RNA eller mRNA, kan stänga av en signal för en viss gen. Detta kallas "silencing" uttrycket för den genen.
Förutom Messenger RNA har forskare hittat andra typer av RNA. Vissa typer kan aktivera eller "rampa upp" anvisningarna för att skapa vissa proteiner eller ändra hur och när instruktionerna skickas.
När en gen är tyst eller avstängd av RNA, kallas det för störningar. Därför forskare som utvecklar bioteknik som utnyttjar den naturligt förekommande cellulära processen heter det RNA interferens eller RNAi, terapi.
RNAi-terapi är fortfarande relativt ny bioteknik. Mindre än ett decennium efter att ha publicerat ett papper om metodens användning i maskar, vunnit forskargruppen med att skapa tekniken Nobelpriset 2006 i medicin.
Under åren sedan forskare runt om i världen har undersökt möjligheterna att använda RNAi hos människor. Målet är att utveckla terapier som kan användas för att rikta vissa gener som orsakar eller bidrar till hälsotillstånd. Medan det redan finns genterapier som kan användas på detta sätt, utnyttjar RNA: s roll potentialen för mer specifik behandling.

Hur det fungerar

Medan DNA är känt dubbelsträngat, är RNA nästan alltid enkelsträngat. När RNA har två strängar är det nästan alltid ett virus. När kroppen upptäcker ett virus kommer immunsystemet att försöka förstöra det.
Forskare utforskar vad som händer när en annan typ av RNA, känd som små interfererande RNA (siRNA), sätts in i celler. I teorin skulle metoden ge ett direkt och effektivt sätt att kontrollera gener. I praktiken har det visat sig vara mer komplicerat. Ett av de främsta problemen forskarna har stött på är att få förändrad, tvåsträngad RNA i cellerna. Kroppen anser att dubbelsträngad RNA är ett virus, därför startar det en attack.
Inte bara hindrar immunsvaret RNA från att göra sitt jobb, men det kan också orsaka oönskade biverkningar.

Potentiella förmåner

Forskare upptäcker fortfarande potentiella användningsområden för RNAi-terapi. De flesta av dess tillämpningar är inriktade på att behandla sjukdomar, särskilt de som är sällsynta eller svåra att behandla, som cancer.
Forskare kan också använda tekniken för att lära sig mer om hur celler fungerar och utveckla en djupare förståelse för mänsklig genetik. Forskare kan även använda RNAi-splicingstekniker för att studera växter och experimentera med manipulerade grödor för mat. En annan områdesforskare är särskilt hoppfull för att vaccinutveckling, eftersom RNAi-terapi skulle ge möjlighet att arbeta med specifika patogener, såsom en viss stam av virus.

nackdelar

RNAi-terapi innehar löftet för ett antal användningsområden, men det står också för stora utmaningar. Till exempel, medan behandlingen kan vara specifikt inriktad på att endast påverka vissa gener, om behandlingen "saknar märket" kan ett giftigt immunsvar resultera.
En annan begränsning är att RNAi-terapi är bra för att stänga av gener som orsakar problem, men det är inte den enda anledningen till att någon kan ha ett genetiskt tillstånd. I vissa fall är problemet att en gen inte är avstängd när den ska vara eller är underaktiv. RNA i sig kan slå på och av gener. När denna förmåga har utnyttjats av forskare kommer möjligheterna till RNAi-terapi att expandera.

Onpattro

I 2018 godkände FDA ett läkemedel som heter patisiran som ska säljas under varumärket Onpattro. Användning av liten interfererande ribonukleinsyraterapi (siRNA) är Onpattro den första av den nya klassen av läkemedel som godkänns av FDA. Det är också den första godkända behandlingen för patienter med det sällsynta genetiska tillståndet som kallas arvelig transthyretin-medierad amyloidos (hATTR).
Det antas att cirka 50 000 människor världen över har hATTR. Villkoren påverkar flera delar av kroppen, inklusive mag-tarmsystemet, hjärt-kärlsystemet och nervsystemet. På grund av en genetisk mutation fungerar ett protein som produceras av levern kallat transthyretin (TTR) inte korrekt. Personer med hATTR upplever symtom på grund av uppbyggnad av detta protein i olika delar av kroppen.
När andra kroppssystem påverkas av uppbyggnaden av TTR upplever personer med hATTR en rad symptom, inklusive gastrointestinala problem som diarré, förstoppning och illamående eller neurologiska symptom som kan tyckas likna en stroke eller demens. Hjärtsymptom, såsom hjärtklappning och förmaksflimmer, kan också uppstå.
Ett litet antal vuxna patienter med hATTR kommer att kunna använda Onpattro specifikt för att behandla nervsjukdomar (polyneuropati) som uppstår på grund av en uppbyggnad av TTR i nervsystemet.
Symptomen på polyneuropati känns typiskt i armarna och benen.
Onpattro infunderas i kroppen och går direkt till levern där det slår av produktionen av de skadliga proteinerna. Genom att sakta ner eller stoppa uppbyggnaden av proteinerna i perifera nerver är målet att minska symtomen (som tinning eller svaghet) som utvecklas som ett resultat.
När läkemedlet testades uppmärksammades patienter som fick Onpattro en förbättring av deras symtom jämfört med dem som fick placebo (ingen medicinering). Vissa patienter rapporterade biverkningar relaterade till infusionsterapi, inklusive rodnad, illamående och huvudvärk.
Från och med början av 2019 utvecklar Alnylam, tillverkaren av Onpattro, ytterligare läkemedel som använder RNAi-terapi som de hoppas också får FDA-godkännande.
Vad är MicroRNA?