En översikt över adrenoleukodystrofi (ALD)
ALD är en extremt sällsynt genetisk störning som påverkar en av var 21.000 manliga födslar och en av varje 16.000 kvinnliga födslar. Det kan definitivt diagnostiseras med ett genetiskt test som kan upptäcka en mutation som kallas ABCD1. Samma test kan användas för prenatal, nyfödd och förebyggande screening.
Medan symtomförloppet kan sträcka sig från tidig barndom till senare vuxenår, är yngre pojkar störst drabbade med döden som vanligen förekommer var som helst från en till tio år efter det första utseendet av symtom.
Arvsmönster
Symtomen på ALD kan variera beroende på kön och livsstil när de först dyker upp. ALD är en X-länkad recessiv sjukdom, vilket betyder att den genetiska mutationen ligger på X-kromosomen, en av två som bestämmer en persons sex. Kvinnor har två X-kromosomer (XX), och män har en X och en Y-kromosom (XY).I allmänhet är män mest drabbade av en X-länkad recessiv sjukdom, medan kvinnor i allmänhet är bärare av mutationen. Det finns flera anledningar till detta:
- Om ett par har en pojke, kommer mamman att bidra med X-kromosomen med ABCD1-mutationen, medan fadern kommer att bidra med Y-kromosomen. Eftersom de flesta mammor kommer att ha en påverkad X-kromosom och en normal X-kromosom, kommer en pojke att ha en 50/50 chans att ärva ALD.
- Om paret har en tjej är det extremt ovanligt att mamma och pappa båda bidrar till ABCD1-mutationen. I de flesta fall kommer flickan att ha en normal X-kromosom. I så fall kan sjukdomen utvecklas men vara mycket mildare eftersom den normala X-kromosomen kommer att dominera över X-kromosomen med den recessiva ABCD1-mutationen.
orsaker
En mutation av ABCD1-genen orsakar utarmning av ett protein som kroppen behöver bryta ner fettmolekyler som kallas mycket långkedjiga fettsyror (VLCFA). Den resulterande ackumuleringen av VLCFA verkar ha en inflammatorisk effekt, som gradvis förstör myelinskeden av cellerna som utgör den vita substansen i hjärnan. Det försämrar också funktionen av binjurarna och testiklarna, vilka båda producerar hormoner.Varför dessa celler påverkas och inte andra är fortfarande oklara med tanke på att VLCFA-koncentrationen kommer att vara densamma i hela kroppen. Dessutom motsvarar höga VLCFA-koncentrationer i blodet inte nödvändigtvis ALD-symtom. Faktum är att vissa människor med hög koncentration kommer att ha mildare symtom, medan kvinnor ibland kommer att ha helt normala VLCFA-värden i blodet.
Generellt sett kommer 99 procent av män med ABCD1-mutationen att ha onormala VLCFA-koncentrationer.
symtom
Även om ett barn ärver ABCD1-mutationen, kan de symptom som han eller hon upplever dramatiskt variera. I slutet kan det finnas många olika variationer av mutationen (genotyper), vilka var och en motsvarar ett annat uttryck av sjukdomen (fenotyp).Medan forskare ännu inte helt förstår dessa variationer har de kunnat beskriva fenotyperna baserade på gemensamma egenskaper hos män och kvinnor, speciellt åldern och sjukdomen.
Males ALD-fenotyper
Omkring 35 procent av ALD-fallen utvecklas före 11 års ålder. Medan män i åldrarna 21 till 37 representerar en ännu större grupp (46 procent), kommer manifestationerna av sjukdomen ofta att vara mindre allvarliga och kan i vissa fall aldrig gå vidare utöver en vissa steg.De fyra vanligaste manliga fenotyperna kan beskrivas i stort sett enligt följande:
- Childhood cerebral ALD förekommer mellan 3 och 11 år och är förknippad med en minskning av neurologisk funktion, som börjar med känslomässig instabilitet, hyperaktivitet och störande beteenden och leder till anfall, spasticitet, inkontinens, förlust av motoriska färdigheter, blindhet och eventuellt icke-responsiv demens.
- Adolescent ALD förekommer mellan 11 och 21 med samma symptom som barndoms cerebral ALD, om än utvecklas i en långsammare takt.
- Adrenomyelonuropati (AMN) uppträder mellan 21 och 37 och kännetecknas av progressiv nervsmärta (neuropati), nedsatt motorisk och sensorisk funktion och sexuell dysfunktion. Cirka 40 procent kommer att utvecklas till cerebral ALD.
- Vuxen ALD är en typ som alla kännetecken för cerebral ALD, men utan föregående AMN-symtom.
Det finns vissa individer med ABCD1-mutationen som inte utvecklar några ALD-symtom alls. Det är svårt att säga hur många som ges att ALD vanligtvis endast diagnostiseras om symptom uppstår. Det är bara om den nyfödda screeningen utförs som ett barn kan identifieras och spåras (mer om testning nedan).
Kvinna ALD-symtom
ALD-symtom hos kvinnor tenderar att utvecklas endast i vuxenlivet och kommer att vara betydligt mildare än män. Faktum är att de flesta kvinnor under 30 år är helt utan symptom. Det enda undantaget är Addisons sjukdom, som kan slås i alla åldrar, men påverkar endast cirka 1 procent av kvinnorna med ALD.Det är vanligen först efter 40 års ålder att de karakteristiska symptomen först uppträder, vilka i stor utsträckning klassificeras av följande fenotyper:
- Mild myelopati kommer att påverka 50 procent av kvinnorna med ALD, vilket orsakar onormala och ibland obekväma känslor i benen, liksom överdrivna reflexer.
- Måttlig till svår myelopati, som påverkar 15 procent av kvinnorna, kännetecknas av symptom på manlig AMN, om än mildare.
- Cerebral ALD påverkar bara cirka 2 procent av kvinnorna med ALD.
Diagnos
ALD kan vara svårt att upptäcka eftersom sjukdomen har så många variationer och ofta förväxlas med andra vanligare sjukdomar, särskilt i de tidiga stadierna. Detta inkluderar uppmärksamhet-underskott / hyperaktivitetsstörning (ADHD) och multipel skleros (MS), en annan sjukdom som orsakas av nervdemyelinering.Om ALD misstänks, skulle det första steget vara att mäta koncentrationen av VLCFA i ett blodprov. Detta utförs med ett test som kallas gaskromatografi-masspektrometri, som kan detektera och mäta specifika föreningar baserat på deras ljusabsorberande egenskaper. Om VLCFA-värden är höga, skulle genetisk testning utföras för att bekräfta närvaron av ABDC1-mutationen.
Om hjärnans symptom identifieras kan ett imaging-test som kallas magnetisk resonansföreställning (MRI) beställas. En MR, som använder magnetfält och radiovågor för att visualisera organ, kan mäta små förändringar i hjärnans vita ämne. Ändringarna, om några, kan mätas med ett system som kallas Loes-poängen, vilket räknar svårighetsgraden av hjärnans avvikelser på en skala från 0 till 34. Varje poäng över 14 anses vara svår.
ALD-screening
Genetisk testning kan också användas för att screena gravida kvinnor och nyfödda för ABCD1-mutationen. För närvarande innehåller Kalifornien, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee och Washington ALD i rutinpanelen av nyfödda screeningtest.Utmaningen med screening är naturligtvis att närvaron av ABCD1-mutationen inte kan förutsäga hur svår symptomen om någon kan vara. Å andra sidan kan det bidra till att behandlingen omedelbart levereras om och när symtomen utvecklas.
Det genetiska testet kan också användas för förebyggande screening. I så fall, om en kvinna tester positivt för ABCD1-mutationen, vilket innebär att en av hennes X-kromosomer bär ABCD1-mutationen, kommer paret att ha en 50 procent chans att ha ett barn någon form av ALD. Om mamman testa positivt kan fadern också testas, men det är ytterst osannolikt att han också skulle bära ABCD1-mutationen om han inte har ALD och inte har diagnostiserats.
Behandling
Tidig identifiering av ABCD1-mutationen är avgörande för att leverera effektiv behandling av ALD. Av de behandlingar som för närvarande används är endast en blodstamcellstransplantation (även känd som en blodplätttransplantation av hematopoetisk stamcell) förmåga att stoppa myelinförlusten central för utvecklingen av cerebral ALD.Under tiden kan hormonersättningsterapi användas för att behandla Addisons sjukdom. Lorenzos olja, en kost intervention, är för sin del en mycket kontroversiell behandling med lite i vägen för kliniska bevis för att stödja dess användning.
Stamcellstransplantation
En hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är en komplex process där ett barn med ALD först skulle utsättas för högdoserad kemoterapi och eventuellt strålning för att försvaga immunsystemet så att det inte avvisar de donerade stamcellerna. Därefter skördas stamceller från en matchad givare från antingen benmärg eller cirkulerande blod och transfekteras till mottagaren.Eftersom benmärgen börjar "adoptera" dessa celler kommer den att börja producera proteinerna som kan splittra den ackumulerade VLCFA, vanligtvis inom några månader eller tom veckor.
Medan HSCT har visat sig förlänga livet och förhindra de mer förödande aspekterna av ALD, kan behandlingens effektivitet variera. Dessutom är processen i sig så krävande att vissa barn, avtagna från deras immunförsvar, kommer att dö av infektion innan fördelarna med behandlingen kan uppnås. Det är av denna anledning att HSCT endast utförs om symptom på cerebral ALD utvecklas, nämligen hos pojkar eller män.
Den första framgångsrika transplantationen ägde rum 1990, och det har många andra sedan. Pojkar svarar bättre än vuxna och visar vanligtvis en markant förbättring i sina Loes-poäng. Medan en transplantation inte nödvändigtvis förbättrar alla symtom verkar det förhindra ytterligare försämring av neurologisk eller psykiatrisk funktion, enligt forskning från University of Minnesota.
Den enda sak som HSCT inte återställer är binjurinsufficiens.
Vid utförande hos män verkar HSCT sluta snarare än omvända symtom på ALD. Medan mental funktion vanligtvis stabiliseras tenderar motorfunktionerna att försämras trots behandling. Dessutom, enligt en studie från Hospital Necker-Enfants Malades i Paris är risken för transplantationsrelaterad död hög. Av de 14 vuxna män som ingår i forskningen dog sex av ett direkt resultat av en posttransplantationsinfektion.
Hormon ersättnings terapi
Eftersom binjurinsufficiens, a.s. Addisons sjukdom, inte kan reverseras med stamcellstransplantation krävs hormonersättningsterapi (HRT) för att ersätta hormoner som inte produceras av binjurarna. Beroende på svårighetsgraden av symtom kan detta innebära:- Orala kortikosteroidläkemedel som prednison eller Cortef (hydrokortison) taget en till tre gånger dagligen
- Oral Florinef (fludrocortisonacetat) taget en eller två gånger dagligen
Lorenzo's Oil
Lorenzos olja var en behandling som utvecklats av Augusto och Michaela Odone 1985 som en sista drogförsök att bota sin son, Lorenzo, som redan hade haft allvarliga cerebrala symptom på ALD. Behandlingen, bestående av rapsolja och olivolja, troddes ursprungligen att stoppa, och till och med omvänd, sjukdomsförloppet.Medan Lorenzos oljekanna faktiskt normaliserar VLCFA-koncentrationerna i blodet, har dess användning inte visat sig antingen sakta ner neurologisk försämring eller förbättra binjurfunktionen. Detta tyder på att VLCFA spelar en mindre roll i sjukdomsprogressionen när den har fastställts.
Dessutom finns det inga bevis för att Lorenzos olja antingen kan förebygga eller fördröja utvecklingen av ALD hos personer med ABCD1-mutationen som inte har symtom, vilket ytterligare belyser hur mycket vi fortfarande behöver lära oss om sjukdomen.
