Genetisk testning och framtiden för prostatacancerbehandling

Fem nya livsförlängda behandlingar Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo och Jevtana har blivit tillgängliga för behandling av prostatacancer under de senaste fem åren. Lyckligtvis är de gamla standbybehandlingarna som strålning, Lupron och Taxotere också effektiva. Generellt fortskrider prostatacancer ganska långsamt, vilket innebär att dödligheten kan skjutas upp under en mycket lång tidsperiod.
Trots alla dessa hoppfulla aspekter, lever 28 000 män varje år till prostatacancer. I de flesta fall uppstår dödlighet eftersom cancer i slutändan blir resistent mot alla standardbehandlingar som listas ovan. Om detta inträffar är det nästa logiska steget att överväga off-label behandlingar som läkemedel som är FDA-godkända för andra typer av cancer, till exempel njurcancer eller lungcancer. Problemet är urval bland så många alternativ. Om du ska ta ett skott i mörkret, vilken vapen ska du välja?

Off-label-agenter: En patient's berättelse

Sökandet efter ett effektivt off-label-medel kan få en stor utbetalning om du har tur. Ur FDA: s perspektiv kan ett godkänt läkemedel användas för obehörig användning när en vårdgivare anser att det är medicinskt lämpligt för patienten, oavsett om det beror på att det inte finns något godkänt läkemedel för att behandla det givna tillståndet eller att en patient har försökt alla godkända behandlingar utan att se resultat.
Låt mig relatera Bills historia. Han diagnostiserades först i slutet av 2010 med en PSA på 4,2 och ett Gleason-poäng på 3 + 4 och behandlades med operation för att ta bort prostata. Det första tecknet på ytterligare problem var att hans patologiska rapport visade cancer utanför kanten av prostata. Hans Gleason-poäng uppgraderades också till 4 + 5 = 9, och hans PSA föll aldrig ner till noll efter prostatan avlägsnades.
I mars 2011 genomgick han strålning riktad mot det område av kroppen där prostata brukade vara, men PSA var bara låg under en kort tidsperiod. Han började sedan Lupron, men hans tumör blev resistent inom ett år. Under de kommande tre åren behandlades han med ovanstående läkemedel Provenge, Zytiga, Xtandi och Taxotere. Vid sommaren 2014 spred sig hans cancer kraftigt genom hans benmärg. Behandling med Xofigo startades i februari 2014. Olyckligtvis utvecklade han progressivt benmärgsfel, en gemensam utveckling hos män med okontrollerad prostatacancer. Hans produktion av röda blodkroppar var så försämrad att han bara kunde hållas vid liv med månatliga blodtransfusioner. När Xofigo stoppades i augusti 2014 hade PSA ökat till över 120. Bills chans att leva ytterligare sex månader var mindre än en av 10.
Fram till denna tid hanterade en annan läkare sitt fall. Strax före han bytte tillsyn av sin sjukvård till mitt kontor började sin tidigare läkare Bill på en off-label medicin kallad Mekinist. Mekinist är ett piller som är FDA-godkänt för metastatisk melanom. Eftersom användning för prostatacancer (användning av off-label) inte är täckt av försäkring, köpte Bill själva pillan till en kostnad av $ 10.000 per månad. Emellertid betalade hans investering. I december 2014 sjönk PSA till 18.96, hans benmärg började fungera igen, och han behövde inte längre några ytterligare blodtransfusioner.
Bills hälsa förbättrades så mycket att han återvände till sin heltid och tog till och med frekventa resor med sin familj till Europa och olika platser i USA under de närmaste två åren. Mekinisten tolererades väl utan några anmärkningsvärda biverkningar. Tyvärr blev hans prostatacancer slutligen resistent mot mekinisten och cancer började utvecklas. Våra ytterligare intensiva ansträngningar att hitta en annan off-label magisk kula misslyckades och han gav succé till sjukdomen i början av 2016.
Bill's Mekinist var en fantastisk turval. Efter att ha visat ett så bra cancerreaktion kunde han till och med övertyga sitt försäkringsbolag för att täcka kostnaden. Uppnåendet av en cancerreducering vid ett så sent stadium av sjukdomen är verkligen anmärkningsvärt, ett testament till de banbrytande produkter som utvecklas inom läkemedelsindustrin. Med tanke på att många nya agenter utvecklas, förbättras oddsen för lycka, som Bills fall, att upprepas.

Genetisk testning: Ett medel för smart urval

Problemet är nu att det finns ett så stort antal nya agenter som godkänns i alla olika typer av cancer. Hur vet du vilken agent som ska välja? Vi har försökt ge Mekinist till några andra patienter, men utan någon synlig förmåga mot cancer. Detta är inte förvånande med tanke på att prostatacancer inte är en enda sjukdom. Vi har länge observerat en stor variation i hur patienter svarar mot olika agenter. Det finns dock ett annat område med snabba tekniska framsteg som kan hjälpa oss att sortera patienter för specifika terapier. Tillkomsten av genetisk testning av tumörceller kan äntligen sätta stopp för tiden för att plocka behandlingar slumpmässigt.
Tanken är att välja behandling genom att identifiera cancercellernas genetiska profil genom gensekvensering. Okontrollerad celltillväxt, "cancer", är resultatet av att misstankar gener. Specifika muterade gener som är relaterade till celltillväxt kan bli låsta i "on" -positionen. Dessa mutationer kan identifieras genom gensekvensering. Över 50 gener har identifierats som fel i prostatacancer. Genetisk analys av tumörvävnad visar att i den genomsnittliga cancercellen befinner sig omkring fyra gener muterade. Antalet dåliga gener som detekteras kan emellertid variera från så få som en till mer än 10.
Så spännande som löftet om det här "smarta" urvalet, finns det fortfarande ett antal utmaningar att övervinna. Gen-sekvensering kan konsekvent identifiera funktionsgener med namn, men inte alltid genens faktiska funktion. När vi känner till funktionen har vi ofta inte en specifik medicin för att motverka det problem som genen skapar. Även när en aktiv medicin finns för att behandla en specifik funktionsfel i en annan typ av cancer, finns det ingen garanti för att dess administrering också kommer att vara effektiv i prostatacancer. Mekinist anses till exempel vara effektiv för att motverka missuppfattningen av en gen som heter Gnas hos patienter med melanom. Men från och med nu har vi inga data som visar att Mekinist kommer att vara effektiv för prostatacancerpatienter med Gnas.

Metoder för genetisk testning

Vi försökte faktiskt få cancerceller för genetisk testning i Bill via en skanningsriktad benbiopsi. Tyvärr var biopsin misslyckad eftersom inga livsdugliga tumörceller erhölls. Vår erfarenhet av biopsi för att få tumörceller från benet för genetisk testning hos prostatacancerpatienter har bara varit framgångsrik hos ungefär hälften av patienterna i vilka vi har försökt att utföra en biopsi. Fram till nyligen var benbiopsi det enda sättet att få tillgång till det genetiska materialet i tumörceller. Benbiopsi är dock besvärlig och obekväm som kräver en storborrnål. Lyckligtvis fortsätter tekniken med en allt snabbare takt. Det senaste genombrottet är upptäckten att tumör-DNA som släpps ut i blodet från döende cancerceller kan detekteras och testas med ett blodprov.
Att testa blod-DNA är mycket lättare än att göra en benbiopsi. Förutom bekvämlighetsfaktorn är DNA i blodet en sammansatt av DNA släppt från alla tumörer i hela kroppen. Det genetiska materialet som härrör från biopsi hos en enda tumör kommer ofta inte att berätta hela historien eftersom cancer är så genetiskt instabil att olika cancerplatser från samma patient kan vara genetiskt annorlunda.
Blodanalys för tumör-DNA är nu kommersiellt tillgängligt. Företaget som utför analysen kallas Guardant Health. De kallar deras blodanalys som testar mot cancergener Guardant360. Testtestet för 70 av de vanligaste mutationerna som ses i cancer. Studier har gjorts för att testa om de onormala gener som detekteras i blodet matchar de onormala gener som detekteras av en traditionell tumörbiopsi i samma patient. Blodanalysen verkar fungera extremt bra. 

Efter det att ett abnormt gen upptäckts

Så låt oss återgå till vårt huvudtema för att använda genetiskt härledd information för att välja off-label cancerbehandlingar hos män med prostatacancer som har uttömt sina FDA-godkända behandlingsalternativ. När en onormal gen detekteras finns det i grunden fyra möjliga resultat:

1. Ingen känd terapi är associerad med denna speciella onormala cancergen.
2. Det finns en FDA-godkänd behandling för prostatacancer som är tillgänglig för denna specifika gen
3. Det finns en FDA-godkänd behandling tillgänglig som fungerar för en annan typ av cancer (lunga, njure, melanom etc.) som kan ha cancer mot cancer i prostatacancer med denna specifika genabnormalitet.
4. Det finns nya agenter som utvärderas för denna specifika genetiska abnormitet i kliniska prövningar, antingen i prostatacancer eller någon annan typ av cancer. Patienter som har denna typ av mutation kan vara mer benägna att svara på detta specifika agens med tanke på agens kända handlingssätt. 

Hänvisning till ovanstående i praktiska termer, de första två resultaten kommer inte att vara till stor hjälp för patienterna. Specifikt, vad gäller det andra resultatet, har de flesta patienter som genomgår genetisk testning för prostatacancer redan uttömt prostatacancerrelaterade FDA-godkända behandlingsalternativ. Det tredje och fjärde resultatet är de som kan peka på en typ av terapi som annars skulle gå vilse i bakgrunden av de många alternativen för off-label som ska beaktas.
Det är olyckligt att Bills genprofil aldrig kunde erhållas trots våra bästa ansträngningar. Mekinistens inverkan på hans livslängd och livskvalitet var verkligen fantastiskt. Vid den här tiden vet vi inte om hans utmärkta svar inträffade på grund av att han hade ett fel i GNAS, en annan gen eller en specifik kombination av gener. Men nu med lätt tillgång till genetisk information genom blodprovning med Guardant360 kommer vi att kunna lära sig vilka behandlingar som sannolikt kommer att inducera ett cancerreaktion baserat på varje patients specifika genetiska profil.