Immunterapi för prostatacancer

Våra immunförsvar är sanna underverk, de håller våra tarmliga bakterier under kontroll. de kämpar mot ett spärr av invaderande virus, och de utrotar med framgång de flesta cancerformer långt innan de någonsin blir ett problem. Viktiga upptäckter inom immunterapi under de senaste 20 åren har lett till betydande nya utvecklingar inom terapier som ytterligare förbättrar immunförsvarets funktion.

Utveckling av immunterapi

Innan du granskar immunterapialternativ för prostatacancer, notera att det har funnits många falska startar och för tidiga deklarationer av seger längs vägen till effektiv immunterapi. Till exempel godkände FDA interleukin 2 för melanom för 20 år sedan. Trots en svarsfaktor på endast 10 procent och allvarligt toxiska effekter gav interleukin 2 en glimt av hoppet vid en tidpunkt då metastatisk melanom var totalt hopplös och obehandlad. Läkemedlet var en liten men hoppfull uppmuntran till framtida, effektivare terapi.
Nu hör vi om dramatiska turnarounds inom melanombehandling. Till exempel, media berättade nyligen för oss att förbereda sig för president Jimmy Carters slut - hans melanom hade spridit sig i hjärnan. Då hade ett uppenbart mirakel - ett nytt immunterapiläkemedel - gjort honom cancerfri. Fake nyheter? Inte alls. Modern immunterapi kan göra hopplösa fall till remissioner.
Hur har de radikala framstegen kommit fram? Det har varit en enorm fördjupning i vår förståelse för immunförsvarets inre arbete. Enkelt sett vet vi nu att immunsystemet består av tre huvudkomponenter:

1. Regulatoriska celler, som kallas TRegs, håller överaktiviteten hos immunsystemet från att bli out of control.
2. Killer-T-celler attackerar cancercellerna och dödar dem.
3. Dendritiska celler fungerar som detektorceller, ferrerar ut och lokaliserar cancer och styr sedan immunsystemet så att det vet vilka celler som ska förstöra. Dendritiska celler, efter att de upptäckt cancer, leder mördarcellerna till "hemma" och attackera cancer.

Provenge för prostatacancer

Prostatacancer var en relativt tidig deltagare i immunpartiet när Provenge godkändes av FDA 2010. FDA-godkännande grundades på resultaten av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie som visade att Provenge förbättrade livslängden för män med avancerad prostatacancer med 22,5 procent.
Provenge arbetar med en innovativ metod som förbättrar dendritisk cellaktivitet. Som tidigare noterat är de dendritiska cellerna "blodhundarna" i immunsystemet, som kan sniffa ut och lokalisera cancerceller. Provenge-processen är beroende av blodutvinning med leukaferes för att avlägsna de dendritiska cellerna. Dessa celler bearbetas sedan i labbet, så att de kan känna igen prostatacidfosfatas (PAP) - en gemensam molekylär egenskap som ligger på ytan av prostatacancerceller. När de är aktiverade infiltreras de dendritiska cellerna tillbaka i patientens blod, där de stimulerar killarna T-celler för att bättre identifiera och attackera cancercellerna, eftersom de har blivit aktiverade för att identifiera PAP-ytfunktionen och använda den som ett mål.
Provenge kan anses vara den ultimata personifierade cancerterapin eftersom dendritiska celler filtreras från varje patients blod, förbättras i laboratoriet för att attackera prostatacancerceller och återfödas sedan tillbaka till samma patient. Så spännande som denna teknik låter kan det vara överraskande att höra att läkare och patienter bara har sakta uppvärmt tanken på att använda Provenge. Denna lethargiska inställning till att anta Provenge var oväntat när Provenge först kom på marknaden, med tanke på populariteten hos många immunförbättrande alternativa terapier som Graviola, shiitake-svamp, pau de arco och Essiac-te. Varför skulle det vara tveksamt att använda en FDA godkänd typ av immunterapi?

kritik

Kritiker påpekade att Provenge är dyrt och att den genomsnittliga mottagaren bara lever ytterligare tre eller fyra månader. Men i den verkliga världen av cancerterapi (inte kliniska prövningsvärlden) är detta ett felaktigt antagande. Män som deltar i kliniska prövningar är inte representativa för typiska prostatacancerpatienter som får FDA godkända terapier. I allmänhet har män som genomgår kliniska prövningar den mycket mer avancerade sjukdomen. Detta beror på att patienter försenar in en klinisk prövning tills standardbehandlingarna misslyckas.
Mänens överlevnad i en klinisk prövning tenderar därför att vara relativt kort, oberoende av vilken typ av behandling som administreras. Alla mediciner som bevisats för att förlänga överlevnaden under dessa ogynnsamma omständigheter måste emellertid vara följdrika. Det är därför läkemedel som visar en överlevnadsförlängning får FDA-godkännande. Poängen är att läkemedlet kommer att visa bättre resultat när det används för att behandla män i ett tidigare skede.

Behandling vid olika steg

Förutsättningen att Provenge har en större inverkan när den används för att behandla prostatacancer på ett tidigare stadium undersöktes genom en reanalys av de ursprungliga uppgifterna som ledde till Provenges initiala godkännande av FDA. Re-analysen visade att män med sjukdomen i tidigt stadium faktiskt hade en mycket större grad av överlevnadsförlängning. Faktum är att överlevnadsförlängningen blev progressivt större när Provenge påbörjades tidigare.
I denna reanalys utvärderades fyra grupper av män, som kategoriserades enligt deras olika PSA-nivåer vid starten av Provenge-behandling. Män med PSA-nivåer under 22 män med PSA mellan 22 och 50 män med PSA mellan 50 och 134 och män med PSA större än 134.
I tabellen nedan sammanfattas överlevnaden hos män behandlade med Provenge jämfört med de män som behandlades med placebo, uppdelade av PSA-nivån vid Provenge. Nettoöverlevnadsskillnaden (i månader) mellan Provenge och placebo är listad sist.

PSA-nivå	≤22	22-50	50-134	> 134
Antal patienter	128	128	128	128
ProffsVenge	41,3	27,1	20,4	18,4
Placebo	28,3	20,1	15,0	15,6
Överlevnadsskillnad	13,0	7,1	5,4	2,8

Som tabellen illustrerar fanns en överlevnadsfördel för alla Provenge-behandlade grupper jämfört med de placebobehandlade männen. Mängden överlevnadsförbättringar var dock störst hos män som började Provenge när PSA var lägst. Män som startade Provenge när deras PSA var under 22 bodde 13 månader längre än män på liknande stadium som var placebobehandlade. Män i mycket avancerade stadier, med PSA-nivåer över 134, bodde bara några månader längre än männen som fick placebo.

Ansökan

Naysayers fråga Provenges effektivitet av annan anledning. De flesta typer av effektiv prostata-terapi, såsom hormonbehandling och kemoterapi, inducerar en minskning av PSA-nivåer. Men med Provenge är det vanligtvis inte så. Människor undrar därför hur Provenge kan förlänga överlevnaden?
De glömmer att effektiviteten av standardprostatacancerbehandlingar, såsom kemoterapi och hormonblockering, endast upprätthålls genom kontinuerlig applicering. När behandlingen är stoppad upphör anticancer effekterna och cancer återupptas växer.
Immunsystemet, å andra sidan, en gång aktiverat, har en beständig pågående effekt. Därför, även om Provenge endast orsakar minimal retardation vid sjukdomsprogression, eftersom effekten är kontinuerlig finns det en kumulativ effekt under återstoden av patientens livstid. Och ju längre en man lever, desto större blir förmånen.

Spåra cancermetastaser

Baserat på de uppgifter som presenteras i tabellen ovan drar man en logisk utgångspunkt att Provenge bör startas omedelbart hos någon man som har diagnostiserats med kliniskt signifikant prostatacancer. Tyvärr täcker försäkringsbolagen endast Provengebehandling efter att män utvecklat hormon (Lupron) resistens och cancermetastaser. Eftersom hormonresistens i de flesta fall förekommer före metastaser, bör män med återfallande prostatacancer som kontrollerar deras PSA med Lupron vara på utkik efter någon ökning av PSA. Hormonresistens definieras som en ökning i PSA samtidigt på Lupron eller något Lupron-liknande läkemedel.
Vid den första indikationen att PSA börjar stiga, bör män börja en kraftfull sökning efter metastaser. För närvarande är PET-skanningar det bästa sättet att hitta metastaser medan PSA fortfarande är relativt lågt, säger under två. Det finns en mängd olika typer av PET-skanningar att överväga att använda: F18-benskanningar, Axumin, C11-acetat, C11-kolin eller en Gallium68 PSMA. Om dessa scanningar misslyckas med att upptäcka metastatisk sjukdom i början, bör de upprepas åtminstone var sjätte månad tills den metastatiska sjukdomen är belägen, varefter Provenge bör initieras omedelbart.

En annan typ av immunterapi

Under de senaste 30 åren har många försök att utnyttja immunsystemet misslyckats. Vi börjar lära oss att dessa misslyckanden beror på överaktiviteten hos immunsystemets reglerande komponent. När kroppen alstrar ny immunförsvar stimulerar aktiviteten sig självreglering för att kväva det växande immunsvaret. Detta är för att förhindra utvecklingen av destruktiva immunsjukdomar såsom lupus, reumatoid artrit eller multipel skleros.
Nu har forskare lärt sig att cancerceller utnyttjar denna regulatoriska del av immunsystemet genom att tillverka immunundertryckande hormoner. Dessa hormoner limmar immunsystemet för att sova, vilket gör att cancercellerna kan proliferera genom att hålla mördaren T-celler i bukt. Regelcellerna, Treg-cellerna, är på ett sätt "kidnappad" och används som en skärm för att minska immunförsvarets canceraktivitet. Denna oförmåga hos immunsystemet att attackera cancer beror inte på immunsvaghet. Det är snarare immunförsvar från ökad regulatorisk aktivitet som inleds av cancercellerna. Med denna nya förståelse har specifika farmaceutiska medel utformats för att kompensera för detta problem.
Yervoy är en sådan medication, en som är FDA godkänd för behandling av melanom. Yervoy fungerar genom att blockera CTLA-4, en reglerande "switch" på ytan av Treg-celler. När denna strömbrytare är "på", ökar regleringsaktiviteten och immunsystemet undertrycks. När Yervoy byter CTLA-4 "av", undertrycks den hämmande verkan hos Treg-cellerna och nettoeffekten är förbättrad immunsystemaktivitet.
Initial forskning som utvärderar Yervoy hos män med prostatacancer visar löften, särskilt i kombination med strålning (se nedan). Nyare studier tyder emellertid på att ett annat läkemedelsskyddande läkemedel som heter Keytruda kan fungera bättre.
Keytruda blockerar en annan regulatoromkopplare kallad PD-1. Preliminära studier av patienter som lever med prostatacancer tyder på att Keytruda kan ge en större cancer mot cancer än Yervoy och orsaka färre biverkningar att starta. Om dessa preliminära undersökningar med Keytruda bekräftas, kan kombinationsbehandling med Keytruda plus Provenge vara ett bra sätt att ytterligare förbättra immunförsvarets anticanceraktivitet.

Den abscopala effekten

Strålning, riktade mot en metastatisk tumör som detekteras av en avsökning, är ett annat potentiellt sätt att stimulera immunsystemet genom en process som kallas abscopal effekten. När en strålningsstråle skadar tumörcellerna, närmar sig cellerna i vårt immunsystem den döende tumören och tar bort de resterande cellulära skräp. Abscopal effekten består därför av immunceller som först identifierar tumörspecifika molekyler på de döende tumörcellerna och sedan jagar ner cancerceller i andra delar av kroppen med samma tumörspecifika molekyler som mål.
Det finns flera attraktiva aspekter på strålningsinducerad immunbehandling: 

1. När administreras selektivt och skickligt är det väsentligen inga biverkningar. 
2. Behandlingen omfattas av alla former av försäkring.
3. Strålningen är vanligtvis kraftfull nog för att eliminera tumören som är riktade.
4. Det är lätt att kombinera punktstrålning med Provenge, Keytruda eller båda.

Ett ord från Verywell

Vår förståelse av immunterapi för prostatacancer utvecklas snabbt men är fortfarande i sin linda. Ändå är det spännande att inse att vi redan har flera effektiva verktyg till vårt förfogande. Utmaningen framöver är att lära sig hur dessa nya verktyg kan användas optimalt, antingen ensamma eller i kombination med varandra. Håll en öppen konversation med din läkare om immunterapi alternativ för att avgöra om de är rätt för dig.