Vad är EGFR-positiv lungcancer?

Vad är en EGFR-mutation och varför är det viktigt med lungcancer? Hur testas detta och hur behandlas det? Vem brukar ha en EGFR-mutation och vad betyder det med hänsyn till din prognos?

Översikt

EGFR-positiv lungcancer refererar till lungcancer som testar positivt för en EGFR-mutation. EGFR står för epitelväxelfaktorreceptorn, ett protein som är närvarande på ytan av båda normala celler cancercancerceller såsom lungcancerceller.
EGFR-mutationer är vanligast hos personer med lungadenetokarcinom (en form av lungcancer i lungceller), är vanligare med lungcancer hos icke-rökare och är vanligare hos kvinnor än hos män.
En mutation i en gen som kodar för EGFR är den vanligaste "verkningsbara" mutationen bland personer med lungcancer, vilket innebär att det är den vanligaste genetiska förändringen för vilken det finns tillgängliga behandlingar som direkt riktar sig mot lungcancercellerna. Stora framsteg har gjorts vid behandling av lungcancer med denna speciella molekylprofil de senaste åren. Börja med godkännandet av Iressa (gefitinib) 2003 - vid en tid då vi fortfarande hade liten förståelse för EGFR-nästan hälften av de nya läkemedel som godkänts för behandling av lungcancer från 2016, adressera denna speciella molekylär profil.
Vad är en EGFR-mutation?
En EGFR-mutation hänför sig till en mutation (skada) på delen av DNA i en lungcancercell som bär "receptet" för att göra EGFR (epidermal tillväxtfaktorreceptor) proteiner. Kärnan i vart och ett av våra celler innehåller vårt DNA, som i sin tur består av gener. Dessa gener fungerar som en ritning för alla proteiner som produceras i våra kroppar. Med andra ord är våra gener som ord i en bruksanvisning som beskriver hur man bygger alla komponenter i vår kropp.
Några av de proteiner som produceras med dessa genetiska instruktioner är involverade i processen att reglera tillväxten och delningen av celler. När en gen som bär anvisningarna för att skapa EGFR är skadad-muterad-det översätts till onormala proteiner.
i detta fall onormala epitelväxreceptor (EGFR) proteiner. Dessa onormala proteiner utför i sin tur en "onormal" funktion för att reglera cellens tillväxt. Det finns flera olika sätt på vilka denna gen kan muteras (se nedan).
Vad exakt är EGFR?
Våra celler har många antigener (unika proteiner) på ytan. EGFR (epidermal tillväxtfaktorreceptor) är ett av dessa proteiner som finns på ytan av cancerceller såväl som normala celler. EGFR kan betraktas som en ljusbrytare. När tillväxtfaktorer (i detta fall tyrosinkinaser) bifogas EGFR på cellens utsida, resulterar det i att en signal skickas till cellens kärna och säger att den växer och delas upp.
I vissa cancerceller är detta protein överuttryckt. Resultatet är analogt med att en ljusbrytare är kvar i "on" -läget, vilket berättar för en cell att fortsätta att växa och dela även när den annars ska sluta. På detta sätt kallas en EGFR-mutation ibland som en "aktiverande mutation".
Vi har nu tillgängliga läkemedel-tyrosinkinashämmare-som specifikt "inriktar" detta protein i vissa cancerceller. Dessa läkemedel blockerar signalerna som reser till cellens insida, och cellens tillväxt stannar. 

Riskfaktorer och förekomst

En EGFR-mutation är närvarande i ungefär 15 procent av människor med lungcancer i USA, även om detta antal ökar till 35-50 procent hos personer i östra asiatisk härkomst.
Det förekommer oftast hos personer med typen av lungcancer som inte kallas lungcancer, kallad lungadenokarcinom. (Dessa cancerformer kallas också "icke-skvättig lungcancer i små celler.") För närvarande är omkring 85 procent av lungcancercancer lungcancer, inte mindre än lungcancer, och över 50 procent är lungadenocarcinom.
EGFR-mutationer är:

• Mer vanligt hos kvinnor än män. (Det finns många andra skillnader mellan lungcancer hos kvinnor och lungcancer hos män)
• Mest vanliga hos personer med lungeadenocarcinom (men kan hittas hos personer med andra subtyper av lungcancer från lungceller.)
• Ofta finns det aldrig rökare eller personer som rökt bara lätt. (En rökare definieras som någon som har rökt 100 eller färre cigaretter över sin livstid.) Medan 15 procent av lungcancercremen uttrycker EGFR, är lungcancer i icke-rökare mycket mer benägna att ha denna mutation.
• Mer vanligt hos unga vuxna med lungcancer. (EGFR-mutationer finns i ungefär 50 procent av lungcancer hos unga vuxna.)
• Är vanligare i asiater, särskilt människor i östasiatiska arv. 
• Mindre vanliga hos afroamerikaner än kaukasier. 

Gentestning

Det rekommenderas nu attalla med icke-lungcancerlungcancer - särskilt lungadenokarcinom - har molekylär profilering (genprovning) gjord på sina tumörer för att leta efter förekomsten av genetiska avvikelser i sina lungcancerceller.
Det kan vara förvirrande att höra om genmutationer i dina cancerceller med allt prat om gener och bröstcancer. I motsats till ärftliga genmutationer, är de som du bär från födseln emellertid de mutationer som hittas med molekylär profilering, förvärvade genmutationer (somatiska mutationer.) Dessa mutationer är inte närvarande vid födseln men utvecklas senare i livet i processen med en cell blir en cancercell.
Cancerceller kan ha många mutationer, men bara några av dem är direkt involverade i cancerprocessen. Dessa mutationer leder till produktion av onormala proteiner som styr tillväxten och utvecklingen av en cancercell. Dessa onormala proteiner "driver" tillväxten och spridningen av cancer och är därför de genetiska mutationer som är ansvariga för deras produktion kallas "förare mutationer". Några, men inte alla "drivmutationerna" är också riktade mutationer "eller" rörliga mutationer "som hänvisar till det faktum att de kan riktas mot ett läkemedel.
Det uppskattas att drivmutationer är närvarande i 60 procent av personer med lungadenokarcinom, och detta antal, liksom förarens mutationer i andra former av lungcancer, förväntas öka när vår förståelse av cancerbiologin ökar. Vanliga förare mutationer inkluderar:

• EGFR-mutationer
• ALK-omarrangemang
• ROS1-omarrangemang
• MET amplifikationer
• KRAS-mutationer
• HER2 mutationer

För flera av dessa abnormiteter finns riktade terapier nu tillgängliga. Dessa läkemedel riktar sig mot cancerceller specifikt och ofta har färre biverkningar än traditionella läkemedel mot kemoterapi som är inriktade på Allt snabbt växande celler.
Dessutom finns kliniska prövningar på plats för andra typer av mutationer och genetiska förändringar såväl som för olika typer av lungcancer. I allmänhet har människor vanligtvis inte mer än en av dessa mutationer. Till exempel är det osannolikt (men inte omöjligt) för någon med en EGFR-mutation att även ha en ALK-omläggning eller KRAS-mutation i sina lungcancerceller.

Diagnos

Tissue Biopsy
För att genprovning ska kunna utföras måste ett prov av din tumör erhållas. För det mesta kräver testning ett prov av vävnad som erhållits under en lungbiopsi. Detta kan ske genom en nålbiopsi, under en bronkoskopi eller genom en öppen lungbiopsi. Ibland testas på en tumör som har tagits bort helt under lungcanceroperation.
Flytande biopsi
I juni 2016 godkändes ett nytt flytande biopsitest för att detektera EGFR-mutationer. Till skillnad från de mer invasiva vävnadsbiopsierna kan denna testning ske genom ett enkelt blodprov. För närvarande betraktas dessa tester fortfarande som undersökande och används inte ensamma för att vägleda diagnos och behandling av lungcancer, men erbjuda mycket löfte. Det är hoppas att dessa test kommer att erbjuda möjligheten att övervaka personer med EGFR positiv lungcancer i realtid i framtiden. Vid den nuvarande tiden lär vi oss bara att en tumör har blivit resistent mot behandlingar som riktar sig mot EGFR när det inte svarar (börjar växa eller sprida) på lungskanningar. Flytande biopsier skulle ge läkare möjlighet att lära sig att en tumör har blivit resistent - och därmed byta till en effektivare terapi - tidigare än det är möjligt.

Genetiska förändringar i cancerceller

För att bättre förstå molekylär profilering och riktade terapi för lungcancer är det användbart att definiera några grundläggande genetiska principer. Det finns flera olika typer av genetiska förändringar som kan förekomma i cancerceller. Dessa inkluderar:

• Mutationer - En mutation är en förändring i DNA-sekvensen som utgör en gen.
• Omarrangemang - I omarrangemang omordnas DNA-sekvensen.
• Translokationer - Dessa förändringar sker när en del av en gen på en kromosom flyttas till en annan region av DNA.
• Genfusion - En "fusion" -gen uppträder när en translokation sammanför två gener som vanligtvis inte är tillsammans.
• Amplifikation avser produktion av multipla kopior av en gen och är vanligt i cancerceller.

Det finns också olika typer av mutationer. Några av dessa, förenklar, inkluderar:

• Punktmutationer - En punktmutation hänför sig till en mutation i vilken en bas är substituerad för en annan.
• Raderingar - Vid en radering, förloras en del genetiskt material eller raderas från genen
• Infogningar - I en införing läggs en bit genetiskt material till genen.

typer

En EGFR-mutation hänvisar inte till en enda genabnormalitet. Snarare finns det många olika typer av EGFR-mutationer som varierar både i typen av mutation (som beskrivits ovan) och in i mutationsplatsen i en gen. Det finns med andra ord många sätt på vilka EGFR kan förändras genetiskt
Mutationer i EGFR kan förekomma på olika ställen på exon 18 till 21. The mest vanliga EGFR-mutationer (omkring 90 procent) är antingen exon 19 deletioner (saknas genetiskt material) eller exon 21 L858-punktmutationer. (Se T790 mutationer nedan som ofta uppstår med resistans.)

Behandling

Det finns för närvarande tre FDA-godkända läkemedel tillgängliga för att behandla EGFR-positivt lungadenokarcinom, liksom ett för plavocellkarcinom och en för EGFR-positiv resistent lungcancer. Dessa läkemedel kallas tyrosinkinashämmare. De blockerar aktiviteten hos EGFR-proteinet.
Godkända mediciner för lungadenokarcinom inkluderar:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib) 
• Iressa (gefitinib)

Godkända mediciner för T790-mutationer inkluderar:

• Tagrisso (osimertinib)

Du kan höra din onkolog talar om "generationer" av dessa droger. Tarceva är en första generationens EGFR-hämmare, Gilotrif är en andra generation, och Tagrisso, en tredje generationens EGFR-hämmare.
EGFR-inhibitorer för lungadenokarcinom
Med fyra läkemedel tillgängliga första raden för EGFR-positivt lungadenokarcinom, hur väljer läkare vilka av dessa tyrosinkinashämmare som kan fungera bäst för din specifika cancer?
Valet av en viss EGFR-hämmare beror till stor del på din onkologs preferens (och din plats). Det finns några små skillnader. Iressa har rykte om att få de minsta biverkningarna och kan anses vara förstahandsvalet för någon med andra stora läkemedelsförhållanden eller hos äldre. I motsats till detta kan Gilotrif ha något större biverkningar (särskilt munsår) men kan också ha en större övergripande överlevnadsförmån. Gilotrif kan också fungera lite bättre för personer med en exon 19-gengenerering.
För personer med EGFR-mutationer, som också har hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, rekommenderas Tagrisso nu första linjen, då den har en hög penetrationsgrad i cerebrospinalvätskan. (Många droger kan inte nå hjärnan och ryggmärgen eftersom de inte kan passera genom blod-hjärnbarriären.)
Det finns dock många andra faktorer som din onkolog kommer att vilja överväga med din speciella cancer.
EGFR och squamouscellkarcinom i lungorna
EGFR-vägen kan också riktas mot personer med plavocellcancer i lungorna som inte har EGFR-mutationer, men med en annan mekanism.
Istället för en EGFR-mutation som driver dessa cancerformer är tillväxten i stället relaterad till EGFR amplifiering. Och istället för att använda tyrosinkinashämmare för att rikta en EGFR-mutation, anti-EGFR antikroppar är en klass av läkemedel som binder till EGFR på utsidan av cellen (i cancerformer som inte har en EGFR-mutation) för att avbryta signalvägen.
Portrazza (necitumumab) godkändes 2015 tillsammans med kemoterapi för personer med avancerad plavocellkarcinom i lungorna som inte har fått tidigare behandling. Portrazza är en monoklonal antikropp (konstgjord antikropp) som blockerar aktiviteten hos EGFR. Anti-EGFR-antikroppsterapi-läkemedel - som läkemedel Erbitux (cetuximab) och Vectibix (panitumumab) - har också använts med andra cancerformer.
Till skillnad från de läkemedel som används för adenokarcinom ovan som ges oralt, ges anti-EGFR-terapidrogen Portrazza intravenöst.
Motstånd mot behandling
Tyvärr, även om lungcancer kan reagera mycket bra på tyrosinkinashämmare, blir de nästan alltid resistenta över tid. Mängden tid före resistans utvecklas emellertid kan variera avsevärt. Medan mediantiden mellan början av behandlingen och resistansutvecklingen är 9-13 månader, har dessa läkemedel varit effektiva för vissa människor i många år.
Vid den aktuella tiden upptäcker vi vanligtvis att en tumör har blivit resistent när den börjar växa igen eller sprida sig. En upprepad biopsi, följd av molekylär profilering, görs ofta vid den tiden. Som ovan nämnts hoppas det att flytande biopsier kommer att bli ett sätt att bestämma när en tumör blir resistent i framtiden.
Behandling av resistent EGFR-positivt lungcancer
Precis som det finns flera olika typer av EGFR-mutationer finns det flera mekanismer genom vilka cancerformer kan bli resistenta. Cancerceller förändras alltid och utvecklar ofta mutationer som gör dem resistenta mot de droger som används.
I ungefär hälften av människorna utvecklas en andra mutation - en exon 20-borttagning som heter EGFR T790. Denna mutation påverkar regionen av EGFR, vilken första och andra linje tyrosinkinashämmare (såsom Tarceva) binder till, vilket gör alla tre medicinerna ovan (Tarceva, Gilotrif och Iressa) ineffektiva. För dem med metastatisk EGFR T790-mutationspositiv icke-småcellig lungcancer har läkemedlet Tagrisso eller AZD9291 (osimertinib) nu godkänts. Ändå, precis som resistens utvecklas med första generationens läkemedel, kan förvärvad resistens även utvecklas till tredje generationens tyrosinkinashämmare. Förhoppningsvis kommer läkemedel att fortsätta utvecklas för resistenta tumörer, så att många människor kommer att kunna leva med lungcancer som en form av kronisk sjukdom, inte botad, men kontrolleras med dessa läkemedel.
Länk till BH i metastaser
Tyvärr, på grund av närvaron av blod-hjärnbarriären - ett område med tätt stickade celler som linjär kapillärer i hjärnan - många av dessa läkemedel kan inte nå cancerceller som har rest till hjärnan. Blod-hjärnbarriären är utformad för att begränsa toxins förmåga att komma åt hjärnan, men tyvärr förhindrar ofta kemoterapi och riktade terapier från att nå hjärnan också. Eftersom lungcancer tenderar att spridas till hjärnan har detta varit ett signifikant problem för de med lungcancer med hjärnmetastaser.
Ett läkemedel som för närvarande studeras i kliniska prövningar - AZD3759 har utformats för att tränga igenom blod-hjärnbarriären, och det är hoppas att detta läkemedel eller andra som utvärderas kan hjälpa dem med EGFR-mutationspositiv lungcancer som också har hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom.

Behandlingseffekter

Den vanligaste biverkningen av tyrosinkinashämmare, som förekommer i ungefär 80 procent av människorna, är hudutslag. Mindre ofta kan diarré förekomma.
Tarceva (erlotinib) hudutslag (och utslag från andra tyrosinkinasinhibitorer) liknar akne, förekommer i ansiktet, övre bröstet och baksidan. Enligt aspekten av utslaget, om inga vita huvuden är närvarande, används en aktuell kortikosteroidkräm (exempelvis en hydrokortisonkräme). Om vita huvuden är närvarande och utslaget ser smittat, används orala antibiotika. Någon gång kommer dosen av medicinerna att minska.

Kliniska tester

Som tidigare noterats har stora framsteg gjorts både i identifieringen av genetiska förändringar med lungcancer och riktade terapier för att behandla dessa förändringar. Det finns många kliniska prövningar som för närvarande är på plats och tittar på andra läkemedel för att behandla EGFR-mutationspositiv lungcancer, liksom behandlingar för andra molekylära förändringar i cancerceller.
Enligt National Cancer Institute bör personer med lungcancer överväga att delta i kliniska prövningar. Många av de mediciner som nu används var endast tillgängliga som en del av en klinisk studie för en kort tid sedan. Flera av lungcancerorganisationerna har arbetat tillsammans för att bilda en klinisk test för lungcancer som matchar service för alla med lungcancer. Genom denna kostnadsfria tjänst kan kliniker matcha din specifika lungcancer till kliniska prövningar som äger rum överallt i världen.

Stöd och hantering

Om du nyligen har diagnostiserats med lungcancer gör du en av de bästa sakerna du kan göra - tar dig tid att lära dig om din cancer. Här är några tips om hur du hittar bra cancerinformation online, liksom några av de första stegen att ta när du nyligen diagnostiserats.
Förutom att lära sig om din cancer, är det viktigt att lära sig att förespråka dig själv som en cancerpatient. Medan du kanske är mer van att rosa band än vita lungcancerband, är lungcancerstödsgemenskapen stark och blir starkare. Många tycker att det är till hjälp att bli involverade i dessa stödgrupper och samhällen inte bara som ett sätt att hitta stöd från någon som har "varit där" men som en metod att hålla sig uppdaterad med den senaste forskningen om sjukdomen.
Behandlings- och tacksamligen överlevnadsnivåer - för lungcancer förbättras, och det finns mycket hopp. Det fanns fler nya behandlingar godkända mellan 2011 och 2015 än under 40 års perioden före 2015. Fortfarande är cancer ett maraton, inte en sprint. Om du klarar av cancer, nå ut till din familj och vänner och låta dem hjälpa dig. Att hålla en positiv attityd med cancer är till viss del till hjälp, men se till att du har några nära vänner du kan vara helt öppen med och uttrycka dina inte så positiva och rädda känslor. Om det är din älskade som har diagnostiserats, kolla in dessa tankar om hur det verkligen är att leva med cancer.