Vad är precisionsmedicin i cancer?

I motsats till en one-size-passar-allt-tillvägagångssätt för cancerbehandling är precisionsmedicin ett tillvägagångssätt som tittar på specifik information om en persons tumör för att diagnostisera och behandla sjukdomen. Historiskt varierade behandlingar för cancer beroende huvudsakligen på vilken typ av cancercell som ses under mikroskopet.
Med ytterligare förståelse för det mänskliga genomet och immunologin har många nya terapier utvecklats som är avsedda att rikta specifika molekylära förändringar och vägar i tillväxten av cancer eller hur cancer har lärt sig att undvika immunförsvaret. Genprofilering och nästa generations sekvensering kan hjälpa läkare att hitta delmängder av personer med dessa cancerformer som kan reagera på terapier som direkt riktar sig mot dessa förändringar.
Det är nu troligt att mellan 40 och 50 procent av cancerna kan behandlas med precisionsmedicin.
Följande detaljer hur precisionsmedicin fungerar, testningen som krävs, liksom några exempel på droger som används på detta sätt för cancer.

Definition

Tidigare har cancerformer delats upp i första hand av celltyp, med kanske två eller tre primära typer av cancer som uppstår i ett visst organ som lungorna. Vi vet nu att varje cancer är unik. Om 200 personer i ett rum hade lungcancer skulle de ha 200 unika typer av cancer från en molekylär synvinkel. Till skillnad från kemoterapi innebär en behandling som arbetar för att eliminera alla snabbt delande celler, precisionsmedicinen nya behandlingar som inriktar sig antingen på hur cancer växer (riktade terapier) eller hur det undviker immunsystemet (immunterapi).
National Cancer Institute definierar precisionsmedicin som en form av medicin som använder information om en persons gener, proteiner och miljö för att förebygga, diagnostisera och behandla sjukdomar.
Med cancer använder precisionsmedicinen specifik information om en persons tumör för att diagnostisera, planera behandlingen, ta reda på hur bra behandlingen fungerar eller göra en prognos. Exempel på precisionsmedicin inkluderar att använda riktade terapier för att behandla specifika typer av cancerceller, såsom HER2-positiva bröstcancerceller eller genom att använda tumörmarkörstestning för att diagnostisera cancer.
Pharmacogenomics är i sin tur en gren av personlig medicin som fokuserar på att hitta mediciner för att behandla specifika genetiska förändringar i en tumör.

Precision vs Personlig

Begreppen precisionsmedicin och den något äldre termen personlig medicin används ibland omväxlande. Skillnaden är att den äldre termen innebar att behandlingar var utformade specifikt för varje person. Däremot fokuserar behandlingar med precisionsmedicin på avvikelser i tumörer baserade på genetiska faktorer, miljö och livsstil.

Hur ofta kan det användas?

Huruvida precisionsmedicin alternativ finns och hur många personer de kan påverka kan variera mellan olika cancerformer. I enlighet med International Association for Study of Lung Cancer har omkring 60 procent av personer med lungcancer tumörer med genetiska egenskaper som kan ha behandlingar tillgängliga med precisionsmedicin. Som det är mer känt är det troligt att dessa siffror kommer att öka.
Även om vårt fokus här handlar om cancer, finns det andra områden av medicin där precisionsmedicin används också. Ett enkelt exempel är att testa en persons blod före blodtransfusion.

Diagnostiska tester

Innan en tumör kan behandlas med precisionsmedicinsterapier (farmakogenomik) måste de molekylära egenskaperna hos den tumören definieras. Till skillnad från konventionella tester, såsom att titta på cancerceller under mikroskopet, måste tumörer analyseras på molekylär nivå.

Molekylär profilering av tumörer

Molekylär profilering letar efter genetiska förändringar i cancerceller, såsom en mutation eller omarrangemang som fungerar som cancerens största svaghet. Specifikt söker denna typ av profilering mutationer eller andra förändringar i gener som kodar för proteiner som driver tillväxten av tumör- eller signaltumörvägar.

Nästa generationssekvensering

Nästa generationens sekvensering är mer komplex än molekylär profilering. Det letar efter ett stort antal genetiska förändringar som kan vara förknippade med ett stort antal cancerformer.

Testning för familjeformiga cancerförändringar

Att prata om mutationer i cancerceller kan vara mycket förvirrande, eftersom det finns två olika typer av mutationer som diskuteras:

1. Förvärvade mutationer. Dessa är mutationer som detekteras med molekylär profilering av tumörer. De uppstår efter födseln i processen att en cell blir en cancercell. Mutationen är närvarande i endast cancercellen och inte alla celler i kroppen, och är "målet" för de riktade terapierna som diskuteras här.
2. Ärftliga mutationer (Germ-Line Mutations). Dessa är närvarande från födseln, och i vissa fall kan det öka risken att utveckla cancer. Medan dessa mutationer testas oftast för att lära sig om en person har en förutsättning för cancer eller om den går i sin familj, behandlas de inte med riktade terapier.

Som sagt lär vi oss att vissa ärftliga mutationer kan påverka tumörernas beteende. Behandling av tumören baserat på denna information (inklusive testning för familje mutationer) faller således under rubriken precisionsmedicin.

PD-L1 och Tumor Mutation Burden Testing

Molekylär profilering och nästa generations sekvensering letar efter genetiska förändringar i tumörceller som kan reagera på riktade terapier. En annan stor ny form av terapi är immunterapi, som är läkemedel som arbetar förenkling genom att öka immunförsvaret.
Till exempel med lungcancer finns det nu fyra immunterapi läkemedel som är godkända för avancerad sjukdom. Vi vet dock att dessa inte fungerar för alla.
Vissa människor har ett mycket dramatiskt svar på immunterapi läkemedel, medan andra inte verkar reagera eller deras cancer försvårar ännu.
Medan vetenskapen är ung, söker forskare sätt för att bestämma vem som ska svara på dessa droger, vilket är något som inte kan bestämmas under mikroskopet. Vid dagens tillfälle finns det två sätt att testa en patients responsivitet mot immunterapi, men ytterligare forskning är starkt nödvändig:

• PD-L1-testning kan ibland förutsäga vem som ska reagera på immunterapi, men det är inte alltid korrekt. Även människor med låga nivåer av PD-L1 (ett protein som undertrycker immunsystemet) svarar ibland mycket bra.
• Tumörmutationsbördan (TMB) har nyligen utvärderats som en annan metod för att förutsäga svar. TMB är ett mått på antalet mutationer som finns i en tumör, och de som har en högre TMB svarar ofta bättre på immunterapi-läkemedlen. Detta är meningsfullt, eftersom immunsystemet är utformat för att attackera främmande material (inklusive cancerceller) och celler som har fler mutationer kan tyckas mer onormala.

fördelar

Den mest uppenbara fördelen med precisionsmedicin är att det tillåter en läkare att skräddarsy cancerbehandling baserat på ytterligare information om cancerceller.
Detta ökar både chansen att en person kommer att svara på behandlingen och minskar risken för att en person kommer att behöva hantera biverkningarna av en behandling som inte fungerar.
Ett exempel som beskriver detta är användningen av eGFR-hämmaren benämnd Tarceva (erlotinib). När den här behandlingen först godkändes för lungcancer, ordinerades den ofta med en mentalitet som passade alla storlekar, vilket innebar att det var föreskrivet i många olika fall. När det användes på detta sätt svarade endast ett fåtal personer (cirka 15 procent).
Senare gav genprofilering läkare möjlighet att bestämma vilka personer som hade tumörer med en eGFR-mutation och vilka personer som inte gjorde det. När Tarceva gavs till personer med den specifika mutationen svarade ett mycket högre antal människor (ungefär 80 procent).
Sedan dess har ytterligare test och läkemedel utvecklats så att ett annat läkemedel (Tagrisso) kan användas för att behandla människor med en viss typ av eGFR-mutation (T790M) som inte skulle svara mot Tarceva. Även nyligen har Tagrisso visat sig vara ett mer potent läkemedel än Tarceva i lungcancertumörer som bär eGFR-mutationer. Med nyare generationer och mer specifika behandlingar svarar fler patienter positivt på individualiserad behandling.

Utmaningar

Precisionsmedicin kan fortfarande övervägas i sin linda, och det finns många utmaningar som följer med det.
behörighet. Även om mutationer kan hittas i tumörceller (och det är troligt att det finns många fler att upptäckas) finns det riktade mediciner tillgängliga som endast avser en delmängd av dessa förändringar, antingen godkända droger eller de som finns tillgängliga i kliniska prövningar. Dessutom, även när dessa droger används för att hantera en specifik mutation, fungerar de inte alltid.
Inte alla testas. Vetenskapen förändras så snabbt att många läkare är omedvetna om alla tillgängliga testalternativ, såsom nästa generations sekvensering. Utan testning är många människor omedvetna om att de har alternativ. Detta är en av anledningarna till att det är så viktigt att lära sig om din cancer och vara din egen advokat.
Motstånd. Med många riktade terapier utvecklas motståndet i tid. Cancerceller räknar ut ett sätt att växa och dela sig för att faktiskt förbikopplas hämmas av ett målmedicin.
Kontroll betyder inte botemedel. Mest riktade terapier kan styra en tumör under en tidsperiod tills resistans utvecklas - de botar inte cancer. Cancer kan återkomma eller fortskrida när behandlingen är stoppad. I vissa fall kan dock fördelarna med vissa immunterapi-läkemedel kvarstå efter att läkemedlet är stoppat och i vissa ovanliga fall kan det bota cancer (känt som ett varaktigt svar).
Brist på deltagande i klinisk prövning. Terapier måste testas innan de godkänns för alla, och alltför få personer som kvalificeras i en klinisk prövning är inskrivna. Minoritetsgrupper är också starkt underrepresenterade i kliniska prövningar, så resultaten avspeglar inte nödvändigtvis hur ett läkemedel utförs över en mångfaldig grupp människor.
Kosta. Vissa sjukförsäkringar misslyckas med att täcka hela eller en del genprofileringstest. Några omslagstester för endast några få mutationer, snarare än en mer omfattande skärm, såsom testning av Foundation Medicine (ett företag som utför genomisk testning). Dessa tester kan vara otroligt dyra för dem som måste betala out-of-pocket.
Integritet. För att kunna gå vidare med precisionsmedicin krävs data från ett stort antal personer. Detta kan vara utmanande eftersom fler människor fruktar förlusten av integritet som kan uppstå med genetiska tester.
timing. Vissa personer som kan kvalificera sig för dessa behandlingar är väldigt sjuka vid diagnos och kanske inte har den tid som behövs för att göra testningen, vänta på resultaten och ta emot medicineringarna.

Användningar och exempel

HER2 i bröstcancer

Bröstcancer kan definieras i kategorier baserade på de typer av celler som ses under mikroskopet, såsom duktalt karcinom som uppstår i celler som leder bröstkanalerna och lobulärt karcinom som uppstår i celler i bröstlubberna.
Traditionellt behandlades bröstcancer som om de var en typ av sjukdom, med kirurgi, kemoterapi och / eller strålning. Precisionsmedicin innebär nu att man testar de molekylära egenskaperna hos tumörer.
Exempelvis är vissa bröstcancer östrogenreceptorpositiva, medan andra kan vara HER2 / neu-positiva. Med HER2-positiva bröstcancer har tumörcellerna ett ökat antal (amplifiering) av HER2-gener. Dessa HER2-gener kodar för proteiner som fungerar som receptorer på ytan av vissa bröstcancerceller. Tillväxtfaktorer i kroppen binder sedan till dessa receptorer för att orsaka tillväxten av cancer. HER2 riktade terapier, såsom Herceptin och Perjeta, riktar sig mot dessa proteiner så att tillväxtfaktorer inte kan binda och orsaka tillväxten av cancer.

eGFR-mutationer i lungcancer

Lungcancer kan brytas ned av celltypen under mikroskopet, såsom lungcancer från små celler och lungcancer i små celler. Nu finns det förändringar som kan detekteras på genprofilering som kan behandlas med precisionsmedicin, inklusive eGFR-mutationer, ALK-omarrangemang, ROS1-omarrangemang, BRAF-mutationer och mer.
Med EGFR positiv lungcancer finns det nu flera läkemedel som har godkänts. Resistens utvecklas för de flesta i tid (på grund av förvärvade mutationer), men byte till ett annat läkemedel i denna kategori (till exempel andra eller tredje generations droger) kan vara effektiv. Till exempel blir vissa människor resistenta mot Tarceva (erlotinib) när en T790M-mutation utvecklas och kan sedan svara på läkemedlet Tagrisso (osimertinib).
Förhoppningen är att i tid genom att använda riktade terapier som dessa och byta till nästa generations läkemedel när resistans utvecklas, kommer läkare att kunna behandla vissa cancerformer som kroniska sjukdomar som kräver behandling men kan kontrolleras.

NTRK-fusionsgener i flera cancerbehandlingar

De flesta mediciner som faller under precisionsmedicin arbetar huvudsakligen med en typ av cancer, men det finns några som kan fungera över cancer. Det första läkemedlet som visade sig vara effektivt på detta sätt var immunterapi-läkemedlet Keytruda (pembrolizumab) som fungerar för några typer av cancer.
Läkemedlet Vitrakvi (larotrectinib) godkändes som den första riktade terapin för att fungera över cancer. Den riktar sig mot en specifik molekylär förändring, kallad den neurotrofa receptortyrosinkinas (NRTK) -fusionsgenen, och var effektiv i 17 olika typer av avancerade cancerformer i kliniska prövningar.

Bieffekter

Biverkningarna av precisionsmedicinsterapier varierar beroende på behandlingen, men ibland är de betydligt mildare än kemoterapidroger.
Som nämnts attackerar kemoterapi alla snabbt delande celler, inklusive hårsäckar, celler i mag-tarmkanalen och celler i benmärgen, vilket resulterar i de välkända biverkningarna. Eftersom riktade terapier arbetar genom att rikta specifika vägar i tillväxten av cancerceller, och immunterapi läkemedel arbetar för att förbättra immunförsvarets förmåga att bekämpa cancer enkeltvist, har de ofta färre biverkningar. Ett exempel är medicinen Tarceva, som används för eGFR-positiv lungcancer. Det är vanligtvis väl tolererat med undantag för ett akne-liknande utslag och diarré.

Ett ord från Verywell

Vi vet att varje cancer är unik, och precisionsmedicin drar nytta av att ta itu med dessa unika egenskaper. De flesta utmaningarna är relaterade till vetenskapens nyhet, men med ytterligare information och forskning kommer det förhoppningsvis att ersätta den one-size-passar-alla tillvägagångssättet för många cancerformer.
Hur genomisk testning kan förbättra cancerbehandling