En undersökning av kolesterolhypotesen

De flesta kardiologer och lipidexperter har länge prenumererat på "kolesterolhypotesen". Kolesterolhypotesen, helt enkelt sagt, är att en förhöjd blodnivå av LDL-kolesterol är en direkt orsak till ateroskleros. Att vidta åtgärder för att minska våra LDL-kolesterolnivåer är därför ett viktigt steg för att sänka vår risk att utveckla aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
I årtionden har experter uppmanat oss att förändra våra dieter på sätt som syftar till att minska våra kolesterolnivåer, och läkemedelsföretag har spenderat flera miljarder dollar som utvecklar droger för att sänka kolesterol. Kolesterolhypotesen har blivit ingreppad inte bara bland läkare och det medicinska industriella komplexet utan även bland befolkningen i stort.
Så det kan komma som en överraskning att höra att många lipidexperter och kardiologer nu ifrågasätter om kolesterolhypotesen är sant trots allt. Medan debatten bland yrkesverksamma över kolesterolhypotesen i stor utsträckning har ägt rum bakom kulisserna och inte i den offentliga sfären, minskar inte argumentets kraft och passion. Så, trots de offentliga uttalandena av några framstående experter är kolesterolhypotesen inte klart "avgjort vetenskap".

Kolesterolhypotesen

Kolesterolhypotesen är baserad på två viktiga observationer. Först visade patologer för länge sedan att kolesterolnivåer är en viktig del av aterosklerotiska plack. Andra epidemiologiska studier, i synnerhet Framingham Heart Study, visade att personer med högt blodnivåer av kolesterol har en signifikant större risk för efterföljande hjärt-kärlsjukdom.
Sedan på 1990-talet visade randomiserade kliniska studier att utvalda grupper av personer med förhöjda kolesterolnivåer uppnådde förbättrade kliniska resultat när deras LDL-kolesterolnivåer reducerades med statindroger. För många experter visade dessa försök kolesterolhypotesen en gång för alla.

Nya frågor om kolesterolhypotesen

Under de mellanliggande åren har kolesterolhypotesen emellertid kallats till allvarlig fråga. Medan flera randomiserade kliniska prövningar med statinläkemedel fortsätter att ge starkt stöd till kolesterolhypotesen har många andra kolesterolsänkande försök, med användning av andra läkemedel än statinerna för att minska kolesterolnivåerna, inte visat en klinisk fördel.
Problemet är att om kolesterolhypotesen verkligen var sant, så borde det inte vara något vilket läkemedel som används för att minska kolesterolet. Varje metod för att sänka kolesterol bör förbättra kliniska resultat.
Men det är inte vad som har sett. Studier där LDL-kolesterolnivåer väsentligt och signifikant sänktes med niacin, ezetimib, gallsyra-sekvestranter, fibrater, CETP-hämmare, hormonersättningsterapi hos postmenopausala kvinnor och dieter med låg fetthalt har i allmänhet inte har kunnat visa förbättrade kardiovaskulära utfall. I vissa av dessa studier visades faktiskt ett väsentligt sämre kardiovaskulärt resultat vid behandling, trots förbättrade kolesterolnivåer.
Som en generell synopsis av kroppen av kolesterolsänkande försök som hittills genomförts är det rättvist att säga att reducerande kolesterolnivåer med statiner verkar förbättra hjärt-kärlsjukdomar, men att minska dem med andra ingrepp gör det inte. Detta resultat tyder starkt på att fördelarna med kolesterolsänkning ses med statinbehandling är specifika för statinerna själva och kan inte helt förklaras genom att bara sänka LDL-kolesterol. Av denna anledning är kolesterolhypotesen, åtminstone i sin klassiska form, nu i allvarlig tvivel.
Den växande tvivel om kolesterolhypotesen blev mycket offentlig år 2013, med publicering av nya riktlinjer för behandling av kolesterol. I en större paus med tidigare kolesterol riktlinjer övergav 2013-versionen rekommendationen att minska LDL-kolesterol till specifika målnivåer. I stället fokuserade riktlinjerna helt enkelt på att bestämma vilka personer som ska behandlas med statiner. Faktum är att för de flesta patienter rekommenderas dessa riktlinjer i allmänhet mot att använda icke-statinläkemedel för att sänka kolesterol. Åtminstone tyst avstod dessa riktlinjer den klassiska kolesterolhypotesen och därigenom skapade de enorma kontroverser inom kardiologin.

Fallet för att helt överge kolesterolhypotesen

Fallet för att deklarera kolesterolhypotesen död går så här: om högt LDL-kolesterol verkligen var en direkt orsak till ateroskleros, då sänkning av LDL-kolesterolnivåer med någon metod bör förbättra kardiovaskulära utfall. Men efter ett antal kolesterolsänkande kliniska prövningar med många olika kolesterolreducerande medel är detta förväntade resultat inte vad som har sett. Så, kolesterolhypotesen måste vara fel.
Statiner representerar ett speciellt fall när det gäller kolesterolsänkande terapi. Statiner har många effekter på kardiovaskulärsystemet förutom att minska kolesterolnivåerna, och dessa andra effekter (som tillsammans bildar stabilisering av aterosklerotiska plack) kan förklara mycket, om inte mest, deras faktiska kliniska fördelar. Läkemedel som sänker kolesterol utan att ha dessa andra, plackstabiliserande egenskaper verkar inte leda till denna typ av fördel. Det är därför rimligt att postulera att statiner inte riktigt förbättrar kardiovaskulär risk genom att sänka kolesterolnivåerna, utan att det kan göra det med hjälp av dessa andra, icke-kolesteroleffekter.
Många läkare, och ett rättvist antal kolesterolexperter, verkar vara redo att acceptera denna tankegång och överge hela kolesterolhypotesen helt och hållet.

Fallet för att bara ompröva kolesterolhypotesen

Andra experter - troligtvis majoriteten - är fortfarande starkt oense med idén om att kolesterolnivåerna inte är så viktiga. De håller denna åsikt på grund av det enkla faktum att kolesterol inte spelar någon roll, oavsett hur du skär det när det gäller aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
Aterosklerotiska plack laddas enkelt med kolesterol. Vi har också starka bevis på att kolesterolet som hamnar i plackerna levereras där av LDL-partiklar. Dessutom finns det åtminstone några bevis på att när du sänker LDL-kolesterol i blodet till mycket låga nivåer, kan du till och med börja omvända den aterosklerotiska processen och göra plackminskning. Med tanke på denna bevislinje, verkar det mycket för tidigt att hävda att kolesterolnivåer spelar ingen roll.
Medan den ursprungliga kolesterolhypotesen ganska tydligt behöver revideras, är det hypotesernas karaktär. En hypotes är ingenting annat än en fungerande modell. När du lär dig mer ändrar du modellen. Av denna resonemang är det dags för kolesterolhypotesen att revideras, inte överges.

Reviderad till vad?

Det verkar säkert att kolesterol är viktigt vid bildandet av aterosklerotiska plack. Det verkar också tydligt att medan ökat LDL-kolesterol i blodet korrelerar starkt med risken för ateroskleros finns det mer till historien än bara blodnivåerna.
Varför utvecklar vissa människor med höga LDL-kolesterolnivåer aldrig signifikant ateroskleros? Varför har vissa människor med "normala" LDL-kolesterolnivåer utbrett kolesterolfyllda aterosklerotiska plack? Varför sänker LDL-kolesterolnivåerna med ett läkemedel förbättrade resultat, medan sänkning av LDL-nivåer med ett annat läkemedel gör det inte?
Det är nu ganska uppenbart att det bara inte är kolesterolnivåer i blodet som är viktiga - det är också typen och uppförandet av lipoproteinpartiklarna som bär kolesterolet. I synnerhet är det hur och när olika lipoproteinpartiklar interagerar med endotelet i blodkärlen för att främja (eller retard) plackbildning. Till exempel vet vi nu att LDL-kolesterolpartiklar kommer i olika "smaker". Vissa är små, täta partiklar och några är stora "fluffiga" partiklar, de förra är mycket mer benägna att producera ateroskleros än den senare. Vidare är LDL-partiklar som oxideras relativt giftiga för hjärt-kärlsjukdom, och är mycket mer benägna att förvärra ateroskleros. Sminken och "beteendet" hos våra LDL-partiklar verkar vara influerade av våra aktivitetsnivåer, vilken typ av kost vi äter, våra hormonnivåer, vilka läkemedel vi är ordinerade och sannolikt andra faktorer som ännu inte har definierats.
Forskare lär sig snabbt mycket mer om de olika lipoproteinpartiklarna, och vad får dem att verka på olika sätt och under olika omständigheter.
Vid någon tidpunkt kommer vi sannolikt att ha en ny, reviderad kolesterolhypotes som tar hänsyn till vår nya inlärning om beteenden av LDL, HDL och andra lipoproteinsbeteenden som bestämmer när och hur mycket kolesterolet de bär är inkorporerat i plack . Och en sådan reviderad hypotes (att vara användbar) kommer att föreslå nya sätt att förändra beteendet hos dessa lipoproteiner för att minska kardiovaskulär sjukdom.

Vad om PCSK9-hämmare?

Några experter har hävdat att kliniska resultat som nu rapporterats med PCSK9-hämmarna har räddat kolesterolhypotesen och i synnerhet att ingen översyn av kolesterolhypotesen behövs mot bakgrund av dessa resultat.
Dessa försök visade faktiskt att när en PCSK9-hämmare tillsätts till maximal statinbehandling, uppnåddes vanligtvis låg LDL-kolesterolnivåer, och med dessa låga kolesterolnivåer sågs en signifikant förbättring av kliniska resultat.
Men detta resultat betyder inte att den klassiska kolesterolhypotesen därmed återupprättas. De individer som studerades i dessa studier fick trots allt fortfarande högdos statinbehandling och fick därför alla de "extra" plackstabiliserande fördelarna som statinläkemedel ger. Så, deras kliniska svar var inte på grund av "ren" kolesterolsänkande. Dessutom negativiserar de gynnsamma resultaten som erhållits med PCSK9-läkemedel + statiner det faktum att kolesterolsänkande med andra läkemedel och andra metoder i allmänhet misslyckats med att visa en fördel.
Trots resultaten som nu ses med PCSK9-hämmare, förklarar kolesterolhypotesen inte tillräckligt vad som har observerats i kliniska prövningar.

Poängen

Vad som verkar tydligt är att den klassiska kolesterolhypotesen - ju lägre kolesterolnivåer desto lägre risk är - är för förenklat för att förklara antingen det sortiment av resultat vi har sett med de kolesterolsänkande försöken eller de optimala metoderna för att minska vår kolesterolrelaterade kardiovaskulär risk.
Under tiden lämnas experterna på ett obekväma ställe där den hypotes som de har slagit oss i årtionden är klart föråldrad, men de är inte färdiga med en ersättare.
Med det i åtanke är det viktigt att du kommer ihåg att livsstilsförändringar och mediciner som föreskrivs för behandling av kranskärl, inklusive lipidsänkande läkemedel, har bevisade fördelar. Börja aldrig med en behandling utan att först tala med din läkare.