När ska vi ha en HIV-vaccin?
Nu, mer än 35 år i epidemin, har vi ännu inte sett någonting som närmar oss en livskraftig kandidat, antingen för att förhindra virusöverföring eller att ge människor med hiv förmågan att kontrollera viruset utan att använda droger.
Betyder det nödvändigtvis att vi inte har kommit någonstans alls? Även om det kan tyckas så, med en till synes oändlig sträng av offentliga misslyckanden, är sanningen att vi hade väldigt få verktyg tillbaka på 1980-talet och 90-talet för att låsa upp virusets genetiska hemligheter.
Idag, med fler och fler av dessa verktyg till vårt förfogande - från avancerad 3D-elektronmikroskopi till nästa generationsgenredigering - är vi närmare att hitta det smärtsamma botemedel mot hiv?
Utmaningar och begränsningar för tidig forskning
Faktum är att forskarna, även 1984, var väl medvetna om de utmaningar de ställde inför utvecklingen av ett effektivt vaccin. I en kongressrapport som lämnades av Office of Technology Assessment noterade utredarna att:"Varken levande virusvacciner för aids eller helinaktiverade preparat som innehåller det genetiska materialet i AIDS-viruset, håller för närvarande mycket löfte," samtidigt som man lägger till att "om genetiska mutationer (av hiv) är tillräckligt stora ... kommer det vara svårt att utveckla en effektiv vaccin."
Att lägga till dilemma var det faktum att många av de teknologier som behövdes för att utveckla ett vaccin var till stor del experimentella vid tiden, särskilt de rekombinanta DNA-teknikerna som användes vid modern vaccinforskning.
Men även med dessa tidiga misslyckanden fick forskare mycket kunskap om begränsningen av traditionell vaccindesign, nämligen
- att så kallade "heldödda" vacciner (där HIV förstörs fysiskt antingen genom antibiotika, kemikalier, värme eller strålning) inte sporrar ett relevant immunsvar.
- det som helt enkelt aktiverar kroppens naturliga immunitet är otillräcklig eftersom HIV dödar de celler som orkestrerar ett immunsvar (CD4 T-celler), vilket gör att kroppen inte kan bygga ett effektivt försvar.
- att den höga mutationsmängden ger HIV med enorm genetisk mångfald som gör att man skapar ett enda vaccin-ett som kan neutralisera alla variantstammar av HIV-otroligt svårt, om inte omöjligt.
Ökningen av terapeutiska vacciner
Under de senaste årtiondena har mycket forskning fokuserats på utveckling av terapeutiska vacciner. Kort sagt, om en vaccinkandidat inte kan fullständigt förhindra infektion, kan det sakta eller till och med stoppa sjukdomsprogressionen hos de redan infekterade. För att ett terapeutiskt vaccin ska anses vara effektivt föreslår myndigheterna att det skulle behöva stoppa minst 50% av infektionerna hos de inokulerade.Vi har kantat närmare målet för de senaste åren, inte mer än än RV144 försök under 2009. Denna thailändska studie, som kombinerade två olika vaccinkandidater (båda hade underpresterat på egen hand) visade en blygsam 31% minskning av infektioner mellan deltagare i vaccingruppen jämfört med dem i placebogruppen.
Denna rättegång följdes snart av RV505, vilket var tänkt att expandera på dessa resultat genom att kombinera ett "priming" -vaccin med ett "boosting" -vaccin inrymt inom ett inaktiverat adenovirus (en vanlig typ av virus i samband med förkylning). Men i stället stoppades försöket i förtid i april 2013 när det rapporterades att fler vaccin deltagare smittades än deltagare utan vaccin.
I efterdyningarna uttryckte många i forskargruppen oro över tomrummen som lämnades av RV505, vilket tyder på att det mycket väl kunde sätta tillbaka vaccininitiativet i årtionden.
Vad är framtiden för HIV-vaccinforskning?
Trots att RV505 misslyckades, fortsatte ett antal mindre försök att undersöka olika primer / boosterstrategier. Den första av dessa, den RV305, har rekryterat 167 HIV-negativa deltagare från den tidigare RV144-prövningen i Thailand. Syftet med forskningen är att avgöra om ytterligare booster-inokuleringar ökar skyddet bortom 31 procentenheten.En andra studie, känd som RV306, kommer att undersöka effekten av olika typer av boostervaccin när de används tillsammans med de ursprungliga RV144-vaccinerna.
Under tiden har mycket av den senaste forskningen fokuserats på så kallade "kick-kill" -strategier. Kombinationsmetoden syftar till att använda specialiserade läkemedelsmedel för att sparka HIV från sina dolda cellulära reservoarer medan en andra agent (eller agenter) effektivt dödar det fricirkulerande viruset.
Det har varit några framgångar med att rensa virusreservoarerna, inklusive användning av HDAC-hämmare (en typ av läkemedel som klassificeras som en antipsykotisk). Medan vi har mycket att lära oss om hur utbredd dessa dolda reservoarer kan vara, verkar tillvägagångssättet lovande.
På samma sätt har forskare gjort framsteg i utvecklingen av immunologiska medel som kan sporra kroppens naturliga immunförsvar. Centralt för denna strategi är så kallade brett neutraliserande antikroppar (bNabs) -specialiserade proteiner som kan effektivt utrota ett brett spektrum av HIV-subtyper (i motsats till icke-brett neutraliserande antikroppar som kan döda en stam).
Genom att studera eliten HIV-kontrollanter (individer med medfödd motstånd mot hiv) har forskare kunnat identifiera och stimulera produktionen ett antal lovande bnappar. Den centrala frågan kvarstår dock: kan forskare stimulera ett gott svar på att döda hiv utan att skada den infekterade individen? Hittills har framsteg lovat, om det är blygsamt.
I sin helhet anses dessa prövningar vara signifikanta eftersom de bygger på lärdomar från tidigare vaccinfel, nämligen:
- Misslyckande betyder inte alltid nederlag. AIDVAX-vaccinet, som misslyckades i två mänskliga försök 2003, framgångsrikt återinställdes som en "booster" -vaccin för RV144-studien.
- 50 procent är inte utom räckhåll. Faktum är att den thailändska studien visade att vaccins effektivitet var mer i linje med 60 procent under det första året, avtagande progressivt i takt med att tiden utvecklats. Detta tyder på att ytterligare inokuleringar eller stimuleringsstrategier kan ge större och mer hållbart skydd.
- Vi måste hitta sätt att "begränsa tävlingen." Nyligen forskning har visat att konkurrerande antikroppar kan vara kärnan i RV505: s misslyckande. Genetisk modellering tyder på att vaccinerna inte bara stimulerade produktionen av immunglobulin G (IgG) antikroppar, som avsedda, utan också föranledde ökningen av immunoglobulin A (IgA) antikroppar som dämpade den skyddande effekten. Att hitta dem innebär att övervinna eller den här konkurrenskraftiga effekten kommer sannolikt att vara den största utmaningen framåt.
- Det är troligt att vi inte hittar ett enda vaccin. De flesta experter är överens om att det kan ta en kombination av att antingen effekta HIV-utrotning eller ge en terapeutisk "botemedel". Genom att kombinera traditionellt vaccin och immunologiska tillvägagångssätt tror många att vi kan höra HIV, både i sin förmåga att infektera och dess förmåga att dölja sig från detektion.
Är vaccinforskning värt de miljarder som används?
I en tid då HIV-fonder antingen krympas eller omdirigeras, har vissa börjat ifrågasätta huruvida det inkrementella tillvägagångssättet som samlar bevis långsamt genom försök och fel, garanterar de 8 miljarder dollar som redan spenderats på vaccinforskning. Vissa tror att det är ett slöseri med mänskliga och ekonomiska resurser, medan andra som Robert Gallo har hävdat att nuvarande vaccinmodeller inte är tillräckligt starka för att motivera ett inkrementellt tillvägagångssätt.Å andra sidan, när vi börjar förstå mer om cellmedierad immunitet och stimulering av i stort sett neutraliserande antikroppar, tror andra att kunskapen lätt kan tillämpas på andra aspekter av HIV-forskning.
I en intervju med 2013 med väktare tidningen Françoise Barre-Sinoussi, krediterad som medvetenare av hiv, uttryckte förtroende för att en funktionell botemedel kan vara väl synad inom "de närmaste 30 åren."
Huruvida förutsägelsen höjer förväntningarna eller dämpar hoppet är det uppenbart att framflyttning är det enda verkliga alternativet. Och att det enda verkliga misslyckandet är en som vi inte lär oss någonting.
