En översikt över Fabrys sjukdom

Fabrysjukdom är en sällsynt genetisk störning orsakad av defekter i ett enzym som normalt smälter vissa fettlösliga föreningar i kroppens celler. Dessa föreningar staplar upp i lysosomer som finns närvarande i celler och alla organ, över tiden och orsakar skada. Fabrysjukdom kan påverka många olika organ, inklusive hjärta, lungor och njurar, vilket resulterar i ett brett spektrum av symtom.
Fabrysjukdom anses vara en lysosomal lagringssjukdom och även en sfingolipidos (en sjukdom som klassificeras av kroppens skadliga ackumulering av lipider). Det går vidare genom X-kromosomen. Sjukdomen rapporterades först 1898 av Drs. William Anderson och Johann Fabry, och är också känd som "alfa-galaktosidas A-brist", med hänvisning till det lysosomala enzymet som görs ineffektivt genom mutationer.
Eftersom tillståndet är sällsynt kan en enkel misstanke om att en individ lider av det leda till diagnostiska tester och i sin tur en diagnos.

Synonymer av Fabry Disease

Alfa-galaktosidas A-brist
Anderson-Fabry sjukdom
Angiokeratom corporis diffusum
Diffus angiokeratom
Ceramid-trihexosidasbrist
GLA-brist

symtom

Åldern vid vilken symtom utvecklas, liksom de specifika symptomen själva, kan variera beroende på typen av Fabry-sjukdom. I klassisk Fabry-sjukdom uppträder de tidigaste symptomen under barndomen eller ungdomar och följer något av en förutsägbar progression av symptom och manifestationer genom en persons liv. Emellertid kan individer med Fabrys sjukdom inte utveckla alla dessa symtom.
Tidiga tecken på Fabrys sjukdom innefattar nervsmärta i händer och fötter, och små, mörka fläckar på huden, som kallas angiokeratomer. Senare manifestationer kan innebära nervsystemet, minskad förmåga att svettas, hjärtat och njurarna. Vissa individer har en icke-klassisk form av Fabrys sjukdom där symptom inte dyker upp förrän mycket senare i livet och involverar färre organ.
Barndom / Pre-teen till Teenår

Smärta, domningar eller brännande i händer eller fötter
Telangiectasias, eller "spindelvener", på öron eller ögon
Små, mörka fläckar på huden (angiokeratom), ofta mellan höfterna och knäna
Gastrointestinala problem som efterliknar irritabelt tarmsyndrom, med buksmärtor, kramp och frekventa tarmrörelser
Blåsning av ögonhinnan, eller hornhinnedystrofi, som kan detekteras av en ögonläkare och generellt gör inte försämra syn
Puffy övre ögonlocken
Raynaud fenomen

Ung vuxen

Större telangiectasier
Mer angiokeratom eller små mörka fläckar på huden
Minskad förmåga att svettas och svårigheter att reglera kroppstemperaturen
Lymfödem eller svullnad i fötter och ben

Vuxenlivet, mitt liv och bortom

Hjärtsjukdomar, arytmier och mitralventilproblem
Njursjukdom
Strokes
Multipla sklerosliknande symtom, dvs spottiga nervsystemet symtom

Med tiden kan Fabrys sjukdom resultera i ett hjärtsjukdom som kallas restriktiv kardiomyopati, där hjärtmuskeln utvecklar en typ av onormal styvhet. Medan den förstyvda hjärtmuskeln fortfarande kan pressa eller sammandragas, normalt och därigenom kan pumpa blod, blir det mindre och mindre i stånd att slappna av helt under hjärtfrekvensens diastoliska eller fyllande fas. Den begränsade fyllningen av hjärtat, som ger detta tillstånd sitt namn, får blodet att säkerhetskopiera när det försöker komma in i ventriklerna, vilket kan orsaka trängsel i lungorna och i andra organ.
Eftersom patienter med Fabrys sjukdom blir äldre kan skador på små blodkärl också orsaka ytterligare problem som nedsatt njurfunktion. Fabrysjukdom kan också orsaka ett problem i nervsystemet som kallas dysautonomi. Dessa problem med det autonoma nervsystemet, i synnerhet, är ansvariga för svårighetsreglerande kroppstemperatur och oförmåga att svettas att vissa personer med Fabry-sjukdomar upplever.

Symtom hos kvinnor

Det är möjligt för kvinnor att vara lika allvarligt drabbade som män, men på grund av den X-länkade genetiken hos Fabry-sjukdomen är män oftare allvarligt drabbade än kvinnor.
Kvinnor med en drabbad X-kromosom kan vara asymptomatiska bärare av sjukdomen, eller de kan utveckla symtom, i vilket fall symptomen är vanligtvis mer varierande än hos män med klassisk Fabry-sjukdom. Av anmärkning har det rapporterats att kvinnor med Fabrys sjukdom ofta kan missdiagnostiseras som lupus eller andra tillstånd.
I mer allvarliga fall kan kvinnor ha ett "klassiskt-liknande Fabry-syndrom", vilket anses ha inträffat när de normala X-kromosomerna slumpmässigt inaktiveras i de drabbade cellerna.

Andra symtom

Personer med klassisk Fabry-sjukdom kan ha andra symtom, inklusive symtom i lungorna, med kronisk bronkit, väsande andning eller andningssvårigheter. De kan också ha problem med benmineralisering, inklusive osteopeni eller osteoporos. Ryggsmärta, främst i njurarna, har beskrivits. Ring av öronen, eller tinnitus och svimmelhet kan förekomma hos personer med Fabrys syndrom. Mental sjukdom, såsom depression, ångest och kronisk trötthet, är också vanliga.

orsaker

För personer som drabbas av Fabrys sjukdom börjar problemet i lysosomerna. Lysosomer är de små väskorna med enzymer i celler som hjälper till att göra uppgift att smälta eller bryta ner biologiska ämnen. De hjälper till att städa upp, kassera och / eller återvinna material som kroppen annars inte kan bryta ner och det skulle annars byggas upp i kroppen.

Lysosomal Enzymbrist

En av de enzymer som lysosomer använder för att smälta ämnen kallas alfa-galaktosidas A, eller alfa-Gal A. I Fabrys sjukdom är detta enzym defekt, och så är Fabrys sjukdom också känd som alfa-Gal A-brist. Detta enzym bryter normalt ner en specifik typ av fett, eller sfingolipid, kallad globotriaosylceramid.
I allmänhet är det möjligt för ett enzym att ha en defekt och fortfarande utföra en del av sin normala funktion. I Fabrys sjukdom, desto bättre är det här defekta enzymet att klara av att göra sitt jobb, desto mindre sannolikt är personen att få symtom. Man tror att enzymets aktivitet måste reduceras till cirka 25 procent av normal för att få symptom på Fabrys sjukdom..

Fabry Disease Variants

Olika former av Fabrysjukdom är kända att inträffa, baserat på hur bra eller dåligt det defekta enzymet fungerar. Hos människor som har det som kallas "den klassiska formen" av Fabrys sjukdom, fungerar det defekta enzymet inte alls alls alls. Detta resulterar i uppbyggnad av sfingolipider i en mängd olika celler, vilket medför att föreningar avsätts i en mängd olika vävnader, organ och system. I sådana fall av djup enzymbrist kan celler inte bryta ner glykosfosfolipiderna, särskilt en betecknad globotriaosylceramid, som bygger upp över tid i praktiskt taget alla organ, vilket orsakar cellskador och skador i samband med Fabrys sjukdom.

Atypisk eller senare-onset Fabry Disease

I andra former av Fabrys sjukdom fungerar enzymet fortfarande deltid eller med aktivitet som är cirka 30 procent av normal. Dessa former är kända som "atypisk Fabry-sjukdom" eller "senare sjukdomen Fabry-sjukdom" och de får inte komma till läkarvård förrän en person har nått 40-talet, 50-talet eller till och med årtionden senare. I dessa fall finns det fortfarande skadliga effekter, ofta i hjärtat. Som sådan upptäckas sjukdomen ibland av misstag hos någon som utvärderas för oförklarliga hjärtproblem.

Mönster av arv

Fabrysjukdom är ärft på ett X-länkt sätt, vilket betyder att den muterade eller defekta genen är lokaliserad på X-kromosomen. X- och Y-kromosomen är förmodligen mest kända för sin roll vid bestämning av ett barns kön som man eller kvinna. Kvinnor har två X-kromosomer medan män har en X-kromosom och en Y-kromosom. X- och Y-kromosomerna har emellertid många andra gener på dem förutom de som bestämmer ett barns kön. I fallet med Fabrys sjukdom bär X-kromosomen den defekta genen som kodar för enzymet, alfa-Gal A.
Män med Fabry-sjukdomar skickar sin X-kromosom till alla sina döttrar, så att alla döttrar av drabbade män kommer att bära genen för Fabrys sjukdom. Berörda män gör det inte passera Fabrys sjukdomsgen till några av deras söner, eftersom söner, per definition, får sin fars Y-kromosom och kan inte ärva Fabry-sjukdom från sin far.
När en kvinna med Fabry-genen har ett barn, finns det en 50:50 chans att hon kommer att överföra sin normala X-kromosom till barnet. Det finns också en 50 procent chans att varje barn som är född till en kvinna med Fabry-genen kommer att ärva den drabbade X-kromosomen och ha Fabry-genen. Fabrysjukdom menas att påverka ungefär en hos 40 000-60 000 män, medan hos kvinnor är prevalensen okänd.

Diagnos

Eftersom Fabrys sjukdom är sällsynt börjar diagnosen med misstanken att en individ lider av det. Symtom som nervsmärta, värmeintolerans, nedsatt förmåga att svettas, diarré, buksmärta, mörka hudfläckar och skumliknande urin kan vara en indikation på Fabrys sjukdom.
Blåsning av ögat hornhinnan, svullnad eller ödem, och onormala hjärtfunn kan också vara ledtrådar. En historia av hjärtsjukdom eller stroke, i samband med Fabrys sjukdom, kan också vara ett övervägande hos dem som diagnostiseras senare i livet.
Därefter bekräftas diagnosen med en mängd olika tester, eventuellt inklusive enzymtest och molekylär eller genetisk testning. När det gäller de som har en familjehistoria som tyder på Fabry-sjukdomen, är de oförklarliga gastrointestinala symtomen, extremitetssmärta, njursjukdom, stroke eller hjärtsjukdom hos en eller flera familjemedlemmar som kan skicka hela familjen till stor nytta.

Enzymtestning

Hos män som misstänks ha Fabrys sjukdom kan blod dras för att bestämma nivån av alfa-Gal A-enzymaktivitet i vita blodkroppar eller leukocyter. Hos patienter med en typ av Fabry-sjukdom som huvudsakligen involverar hjärtat eller hjärtvarianten av Fabrys sjukdom är leukocyt alfa-Gal A-aktiviteten vanligtvis låg men detekterbar, medan enzymaktiviteten hos patienter med klassisk Fabry-sjukdom kan vara odetekterbar. Detta enzymtest kommer inte att upptäcka cirka 50 procent av fallen med Fabrys sjukdom hos kvinnor som bara har en kopia av den muterade genen och får inte detektera fall hos män med varianter av Fabrys sjukdom. Men genetisk testning är fortfarande tillrådligt i alla fall för att bestämma så mycket information som möjligt.

Genetisk testning

Analys av alfa-Gal A-genen för mutationer utförs för att bekräfta diagnos av Fabrysjukdom hos både män och kvinnor. Rutingenetisk analys kan detektera en mutation eller sekvensvariant hos mer än 97 procent av män och kvinnor med onormal alfa-Gal A-aktivitet. Hittills har hundratals olika mutationer i alfa-Gal A-genen hittats.

Biopsi

Biopsi från hjärtat är vanligtvis inte nödvändigt för personer med hjärtproblem i samband med Fabrys sjukdom. Detta kan emellertid ibland göras när det finns problem med hjärtans vänstra kammare och diagnosen är okänd. I dessa fall skulle patologer leta efter tecken på glykosfosolipidavsättning på cellulär nivå. I vissa fall kan andra vävnader vara biopsierade, såsom hud eller njurar. I mycket sällsynta fall har Fabry-sjukdom diagnostiserats tillfälligt när läkare har utfört biopsier som letar efter orsaker till organsvikt (oftast njursvikt).

Behandling

Det finns en mängd olika behandlingar som används för Fabrys sjukdom, inklusive enzymbytebehandling - nu finns det även ett nyare läkemedel på marknaden som är utformat för att stabilisera kroppens enzym.

Enzym Replacement Therapy

Alfa-galaktosidas A (alfa-Gal A) är enzymet som är bristfälligt hos patienter med Fabrys sjukdom, och behandlingen av patienter med sjukdomen innebär i huvudsak att ersätta detta saknade eller bristande enzym.
Män med klassisk Fabry-sjukdom ges ofta en ersättningsbehandling för enzymer som börjar i barndomen eller så snart de diagnostiseras, även om symtomen ännu inte har börjat.
Kvinnliga bärare och män med atypisk Fabry-sjukdom eller senare typgods Fabry-sjukdom, för vilken en fast nivå av enzymaktivitet bevaras, kan dra nytta av enzymbyte om Fabrys sjukdom börjar ta form kliniskt-det vill säga om reducerat enzym aktivitet påverkar hjärtat, njurarna eller nervsystemet. Samtida riktlinjer anger att enzymbyte bör övervägas och är lämpligt när det finns bevis för skador på njure, hjärta eller centrala nervsystemet som kan hänföras till Fabrys sjukdom, även i frånvaro av andra typiska Fabrys symptom.
Två olika produkter är tillgängliga för enzymbyte och båda verkar fungera lika bra, även om de inte har jämförts sida vid sida i studier: agalsidas alfa (Replagal) och agalsidas beta (Fabrazyme), intravenösa läkemedel som måste infuseras varje gång två veckor.
Pediatriska riktlinjer citerar vikten av tidig enzymbytebehandling hos barn med Fabry-sjukdom, och betonar att sådan behandling bör övervägas hos män med klassisk Fabry-sjukdom före vuxen ålder, även om de inte visar symtom.

Andra behandlingar

Människor med Fabrys sjukdom får behandling för problem med deras njurar, hjärtan och nervsystemet, liksom andra komplikationer av Fabrys sjukdomsinducerad skada på vävnaderna.
Ett nyare läkemedel som kallas migalastat (Galafold) har visats hjälpa vissa aspekter av Fabrys sjukdom i en delmängd av patienter med "lämpliga" mutationer. Läkemedlet fungerar genom att stabilisera kroppens egen dysfunktionella alfa-Gal A-enzym, vilket hjälper den att hitta sin väg till lysosomen och arbeta mer normalt hos patienter som har lämpliga mutationer. Galafold är det första orala läkemedlet som har visat sig vara användbart för vissa människor med Fabrys sjukdom och från och med den 10 augusti 2018 har FDA äntligen godkänt Galafold för lämpliga patienter med Fabrys sjukdom. Det finns ett test som avgör om en persons defekta enzym kan hjälpas av Galafold eller ej.

Ett ord från Verywell

Det är viktigt att veta att Fabrys sjukdom är mycket sällsynt, men det är också ofta feldiagnostiserad, med tanke på sitt brett utbud av ospecificerade tecken och symtom. Eftersom Fabrys sjukdom är så sällsynt kan läkare inte tänka på det genast i rutinpraxis.
Det finns ett gammalt ordspråk i linje med följande: när du hör hovslag, tänk på hästar, inte zebror. En zebra, i amerikansk medicinsk slang, refererar till att göra en exotisk diagnos när en enkel, vanligare diagnos passar också. Hos patienter med Fabrys sjukdom är det inte förvånande att en initial misdiagnos eller två med något annat tillstånd är vanligt. Ett stort antal initialt övervägda diagnoser hos patienter med Fabrys sjukdom har rapporterats i undersökningar om ämnet.